解开一个棘手的谜团：研究人员在阿尔茨海默病的遗传形式方面取得了宝贵的进展

加州大学圣塔芭芭拉分校在哥伦比亚、巴西和德国的研究人员和合作者正在逐步了解阿尔茨海默病的机制，特别是一种早发的遗传形式，这种形式已经折磨了哥伦比亚一个大家庭的几代人。他们还揭示了那个家庭中一位设法战胜困难的妇女。

“有什么机会，”UCSB神经科学家Kenneth S. Kosik说，他是发表在《神经元》杂志上的一篇论文的资深作者。“这真是难以置信的机缘巧合。”

这一切都发生在安蒂奥基亚省麦德林郊区的农村山区社区，科西克几十年来一直与哥伦比亚神经科学家弗朗西斯科·洛佩拉合作研究这个家庭，其成员像发条一样，在 40 多岁时开始出现阿尔茨海默氏症痴呆的迹象。基因检测显示，他们每个人的PSEN1基因中都携带一个突变，称为paisa突变。这种标记为E280A的突变与神经元之间粘性斑块的加速发育有关，否则这些斑块可能会在生命后期发展。这些斑块，除了神经元内一种称为tau的错误折叠结构蛋白的缠结之外，是阿尔茨海默病的标志。

除了他们与研究人员合作的英勇意愿之外，这个家庭之所以重要，还在于他们是世界上已知最大的常染色体显性遗传性阿尔茨海默病亲属，这意味着只需要一个具有突变的父母就可以将其传递下去。还有其他较小的群体，近至邻近城镇，远至日本和意大利，每个群体都有自己的“私人”突变。

“你可以认为阿尔茨海默氏症基本上是两种类型之一，”Kosik说。“它比这更复杂，但首先，有些家庭显然是遗传的 – 如果你得到突变，你就会得到疾病。还有所有其他情况，我们称之为零星。他解释说，可能会有遗传的风险，生活方式和衰老可以在散发病例中发挥重要作用，但没有完全渗透的遗传联系。

“所以问题是，我们可以在强遗传病例和可能涉及其他因素的病例之间检测到差异吗？”科西克说。“如果你以两种不同的方式改变你的基因，一种是受孕时的突变，另一种是你的小风险和生活方式，它们是同一组基因还是不同的基因集？”

事实证明，存在差异。项目科学家和主要作者卡米拉·阿尔梅达（Camila Almeida）使用称为单核测序的最先进的技术，使研究人员能够看到哪些基因在单个细胞水平上被打开，对患有遗传性阿尔茨海默氏症的脑细胞基因进行了测序。这使得研究人员能够将这些序列与没有阿尔茨海默氏症的对照组以及散发性阿尔茨海默氏症组的序列进行比较。与此同时，共同主要作者莎拉·埃格尔（Sarah Eger）做了统计学上的繁重工作，使研究人员能够将数据置于上下文中。

不完全的破坏
“有一个区别是，如果你有一个导致阿尔茨海默氏症的突变，你会在许多不同的细胞类型中优先激活 – 神经元，星形胶质细胞和其他细胞 – 打开一个自噬系统，参与摄取坏的蛋白质，这些蛋白质被错误折叠，可能导致疾病，并破坏它们，”Kosik说。他解释说，这意味着身体以某种方式对这些有缺陷的蛋白质发出警报，并启动了蛋白质破坏系统，这是身体的正常保护功能，尽管补偿反应最终没有成功。

“突变正在产生一种不正常的蛋白质，因此细胞打开这些其他基因来破坏突变蛋白，但它并不完全有效，”Kosik解释说。在零星的情况下，相同的系统被打开，但程度较小。“那里可能还有其他更复杂的事情发生，我们并不完全了解，”他说。

这些发现表明，由于常染色体显性遗传病例中涉及的遗传过程和模式与散发病例中涉及的遗传过程和模式截然不同，因此针对阿尔茨海默氏症遗传版本开发的治疗和疗法可能对散发病例无效，反之亦然。这很重要，因为潜在的阿尔茨海默氏症药物的临床试验已经在哥伦比亚等人群中进行了测试。“我想说的是，我们必须谨慎地从临床试验结果中推断出

哥伦比亚亲戚，因为疾病机制略有不同，“科西克说。

罕见的逃亡者
然后是艾丽亚·罗莎·皮德拉希塔·德·维勒加斯（Aliria Rosa Piedrahita de Villegas），她是一位具有相同突变的家庭成员，她不顾一切地活到了70多岁，却没有患上让她的亲戚在60岁之前失去亲人痴呆。尽管患有PSEN1 E280A突变，但这位杰出的女性如何设法逃脱这种疾病仍然是一个谜，但由于她的家人将她的大脑捐赠给了科学界，Kosik和他的团队正在世界各地的几个合作中发现关于她如何完成这一壮举的线索。

当研究人员检查她的脑组织时，出现了一条线索：虽然Aliria的老年斑块分泌过剩，但阿尔茨海默氏症患者额颞叶皮层中通常伴随斑块的错误折叠tau蛋白的缠结相对较少，保持了运动技能和执行功能等完整的东西。

“她将这两种病理分开，通过有斑块但没有缠结，她免于痴呆，”Kosik说。“这确实向我们指出了一个事实，即我们更好地研究缠结;人们可以像她一样忍受很多淀粉样斑块，但一旦你缠结，你就有大麻烦了。

另一个有希望的研究方向是在她的细胞中发现的第二个同样罕见的突变，称为基督城变体，以最初发现它的新西兰城市命名。它是产生脂蛋白的基因的突变，称为APOE（载脂蛋白E），它本身会产生一种通过血液携带脂肪和胆固醇的蛋白质。

“她有一个基因被打开了，在其他有突变的人中，甚至在零星的人群中，其他人都没有，”Kosik说。当他们看到它时，他们感到震惊。

“这个基因被称为 LRP1，”Kosik说，并补充说，当他们看到它时，他们感到“困惑和惊讶”，因为在阿尔茨海默病的世界里， LRP1 更有可能是一个恶棍，编码细胞表面的同名受体，与APOE结合，但也吸收tau进入细胞。Kosik小组先前的研究表明 ，在小鼠模型中抑制 LRP1 也降低了病理性tau被神经元吸收的机会，然后神经元会复制错误折叠的蛋白质并继续神经退行性变的过程。

“但我们的想法是错误的，而不是自然，”科西克说。“因为事实证明， LRP1 并不是在每种细胞类型中都增加的。事实上，他们发现星形胶质细胞（具有神经保护功能的星形细胞）只增加。“他们可能做的是摧毁tau，”Kosik解释说。“所以我们现在的假设是，她受到保护的原因是因为多亏了 LRP1，她的星形胶质细胞可以吸收更多的tau并破坏它，并防止它扩散。

Kosik实验室现在正在努力证明这一假设。