美国食品和药物管理局（FDA）对实验室测试的拟议裁决可能会产生意想不到的后果

耶鲁大学的专家们对美国食品和药物管理局（FDA）提出的一项规则表示担忧，该规则旨在加强该机构对实验室开发的测试（LDT）的监管控制。这些测试在填补商业测试的空白方面发挥着关键作用，例如制造商认为无利可图的罕见疾病的诊断测试。LDT 还允许耶鲁大学及其他地区的实验室在 H1N1、COVID-19 和 mpox 等大流行期间快速提供检测。

实验室检测主要分为两类。一种是商业制造商向实验室销售的测试，这些测试受 FDA 监管。另一方面，LDT 是由特定实验室开发的用于该实验室的测试。这些目前不受FDA的监督。但在9月29日，FDA宣布了其新提案，理由是有证据表明安全性和有效性问题日益严重。

实际上，我们看到FDA批准的商业测试的问题比实验室开发的测试要多。

该机构打算通过这些规定来保护患者。然而，一些科学家担心它们最终会弊大于利。耶鲁大学的研究人员表示，新裁决将带来重大负担，阻碍获得可用的LDT。例如，耗时且昂贵的FDA批准程序可能会使罕见疾病患者更难获得适当的检测，或者实验室更难快速应对未来的大流行或国家紧急情况。

“新规定可能对我们提供的患者护理造成严重损害，尤其是在耶鲁纽黑文医院等大型学术机构，”耶鲁大学医学院（YSM）实验室医学和病理学副教授Alexa Siddon医学博士说。

LDT法规背后的历史

1979 年，国会通过了《联邦食品、药品和化妆品法》（FD&C 法案）的医疗器械修正案。这些修正案赋予FDA监管医疗器械的明确权力。其中包括由制造商开发的用于商业目的的测试，这些测试销往全国各地的实验室。然而，修正案并没有具体包括实验室为自己开发的测试。

然后，在 1988 年，国会通过了临床实验室改进修正案 （CLIA）。这些使临床实验室能够开发和执行自己的测试，以填补现有测试的空白，并为LDT监管提供了框架。今天，所有实验室都必须获得适当的CLIA认证，由医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）监督，才能运行LDT。该监管机构监管着大约 320,000 个实体。“根据CLIA，如果实验室开发了测试，则不需要通过FDA，”实验室医学副教授Joe El-Khoury博士说。

除CLIA外，实验室还接受其他认证组织的检查。例如，耶鲁大学纽黑文医院（YNHH）的临床实验室也由美国病理学家学院（CAP）组建的团队定期检查。此外，医院临床实验室每年多次进行 CAP 的盲法能力测试，并保留测试性能和任何错误的文件，包括 LDT。

“通过所有这些安全措施，我们实际上已经看到FDA批准的商业测试比我们实验室开发的测试更多的问题，”实验室医学和医学（传染病）教授Marie-Louise Landry医学博士说，他是FDA在60天评论期内提交他们担忧的近7,000人之一。 “此外，如果发现LDT存在问题，我们有能力及时纠正，而制造商可能需要数年时间才能采取纠正措施并获得FDA批准。

2021 年，国会提出了《验证准确的前沿 IVCT 开发 （VALID） 法案》。该法律将强制FDA对LDT进行监督。但是，国会没有通过这项立法。“在那之后，每个人都确信FDA将开始推进这项新裁决，”实验室医学和医学（血液学）教授Henry Rinder医学博士说。“他们（宣布他们的提议）行动非常迅速。”

FDA的新裁决源于对患者安全的担忧

2015 年，FDA 发布了 20 个案例研究，其中 LDT 对患者产生了负面影响。该机构表示，不准确的测试，包括假阳性或假阴性结果，可能会导致不适当或延迟治疗。

报告中一个值得注意的例子是由伊丽莎白·霍姆斯（Elizabeth Holmes）创立的数十亿美元的医疗诊断公司Theranos的倒闭。该公司声称，其史无前例的血液测试被归类为LDT，只需一滴血就可以诊断出多种疾病。

但在2015年，《 华尔街日报》 的一名调查记者爆料称，该技术未能像该公司声称的那样发挥作用。2016年1月，CMS展开了调查，最终以一份长达150页的检查报告结束，发现Theranos未能达到许多临床标准。CMS随后发布了一封长达45页的警告信，称这家初创公司正面临严厉的制裁，包括巨额罚款，失去CLIA认证，以及禁止Holmes经营任何实验室两年。

经过额外的突击检查，CMS于2016年7月7日正式撤销了Theranos的CLIA认证。Theranos于2018年解散，霍姆斯去年因欺诈投资者而被判处11年徒刑。许多拟议裁决的支持者认为，错误的血液测试作为LDT的地位和FDA审查的豁免帮助它一直处于雷达之下。

FDA还引用了LDTs对寻求心脏病，癌症，自闭症和阿尔茨海默病诊断和治疗的患者造成伤害的证据。FDA在2023年9月的新闻稿中表示：“FDA担心患者可能会根据不准确的检测结果开始不必要的治疗，或者延迟或完全放弃适当的治疗，这可能导致伤害，包括疾病恶化或死亡。

然而，其他研究人员怀疑，对LDT执行FDA监管是否会减少对患者的伤害。“多项研究表明，大多数实验室错误发生在预分析阶段，即患者样本到达实验室之前，”Siddon说。“我认为FDA高估了通过其裁决将增加多少患者安全。

在臭名昭著的Theranos案中，El-Khoury怀疑FDA的监管是否能够阻止欺诈行为。“FDA声称，如果它对LDT进行监管，Theranos就不会发生，但事实并非如此。该机构批准了一项血液检测[单纯疱疹1]，它甚至仍然被列为批准的类别，“他解释说。“让Theranos倒闭的是[撤销]CLIA（认证）和调查性新闻。

拟议的裁决对罕见病检测构成障碍

当需要的检测无法在市面上获得时，临床医生通常会求助于 LDT。Landry说，制造商必须经历大量的工艺才能进行这些商业测试，这导致了可用测试的差距。“由于获得FDA的批准非常耗时且昂贵，制造商只会通过FDA流程进行他们认为可以收回资金的测试和样品类型，”她解释说。“对于不会那么大批量的测试，这在经济上没有意义。我们试图用LDT来填补这一空白。

在 1990 年代后期，聚合酶链反应 （PCR）——后来被称为检测导致 COVID-19 的病毒的黄金标准——在生物化学家 Kary Mullis 因其发明而获得 1993 年诺贝尔化学奖后，它正在成为诊断病毒的主要测试。FDA 于 1996 年批准了首次针对人类免疫缺陷病毒 1 （HIV-1） 的 PCR 检测。但兰德里说，十多年来，这是FDA批准的唯一病毒PCR测试。“因此，为了为患者提供病毒学检测，我们必须实施实验室开发的检测，”她说。

学术医疗中心通常照顾患有深奥疾病或感染的复杂患者，为了满足他们的不同需求，LDT 是必不可少的。为此，仅耶鲁大学的病毒学实验室就开发了30多种用于检测不同病毒的LDT。根据新裁决，所有这些测试都需要经过昂贵而广泛的审批程序。“实验室开发的测试为这些患者提供了非常重要的服务，”兰德里说。“由于成本如此之高，我们将无法提供这些服务，并将失去运行这些服务的专业知识和基础设施。

除了病毒学之外，El-Khoury表示，该裁决将对患有多种罕见疾病（包括遗传疾病）的广泛患者构成障碍。“制药公司倾向于治疗糖尿病等大病，”他说。“但是，你有多少家制药公司在治疗利基疾病？不是很多，而且成本非常高。

推迟对潜在流行病的应对

LDT还使实验室能够快速应对大流行病。在 2009 年猪流感大流行期间，耶鲁纽黑文医院是该州唯一一家能够提供大流行病毒检测的医院。同样，它是康涅狄格州唯一一家可以在 COVID-19 大流行的最初几周内提供检测的医院。“我们设置了一个测试，并为我们的患者提供 24/7 全天候服务，”兰德里说。“如果我们不得不等待商业测试可用，我们将无法做到这一点。

COVID-19 爆发后不久，世界又爆发了一次全球疫情——猴痘。由于没有商业测试，拜登政府联系了美国医学院协会，要求学术实验室建立LDT。兰德里的实验室再次成为能够快速应对疫情的实验室之一。

LDT还使科学家能够应对其他危机。2023 年 4 月，白宫宣布甲苯噻嗪（一种用于兽医环境的强效动物镇静剂）是一种新兴威胁，因为它在美国街头毒品中的存在越来越多。临床医生和研究人员发现，它越来越多地与芬太尼混合，并与阿片类药物过量死亡人数的增加有关。“实验室需要能够快速开发甲苯噻嗪的测试并启动它们。商业制造商需要 5 到 10 年的时间才能做到这一点，“El-Khoury 说。“在 CLIA 的指导下，我们可以在第二天开发、验证和提供测试。”

如果拟议的裁决最终确定，专家们担心患者，尤其是患有罕见疾病的患者，在获得所需检测方面将受到阻碍，并且获得必要的结果（尤其是在国家紧急情况下）将大大延迟。“我们所做的一些 LDT 绝对至关重要，甚至在患者护理方面可以挽救生命，”Rinder 说。“FDA的执法可能会使我们陷入一种我们只需要停止LDT的境地。 突然之间，临床医生会意识到他们不能再进行重要的测试，或者必须等待数周才能获得结果。

展望LDT测试的未来

自 1988 年 CLIA 成立以来，医学发生了巨大变化。El-Khoury提议，新裁决的另一种选择是更新修正案。“我们需要对当前的监管结构进行现代化改造，而不是创建一个全新的结构，”他说。“我们现在所做的许多测试在 1988 年是无法实现的。所有这些LDT有害的例子都可以在更现代化的CLIA下处理。

例如，可以更新CLIA，要求所有实验室也获得美国病理学家学院（CAP）的认可。El-Khoury说：“CAP还有一层额外的监管要求，有5000多个项目和清单，由专家更新，每两年检查一次。“使用这些经常更新的检查表的实验室没有FDA提到的这些危害问题。

FDA 计划在 2024 年 4 月最终确定其裁决。然后，政府计划启动一个分阶段的实施过程，要求实验室注册其LDT，并在未来四年内开始上市前审查过程。

“每个进入医院的病人都会接受实验室检查，”Siddon说。“如果最终确定，这可能会对全国各地的医院产生如此大的影响，我不确定我们甚至没有意识到可能发生的事情的影响。