研究人员为肺修复注入了新的活力

在人体中，肺及其脉管系统可以比作具有复杂管道系统的建筑物。肺部的血管是输送血液和营养物质以输送氧气和去除二氧化碳所必需的管道。就像管道生锈或堵塞一样，破坏正常的水流，呼吸道病毒（如 SARS-CoV-2 或流感）的损害会干扰这个“管道系统”。

在最近的一项研究中，研究人员研究了血管内皮细胞在肺修复中的关键作用。他们的研究发表在 《科学转化医学 》上，由宾夕法尼亚大学兽医学院的安德鲁·沃恩（Andrew Vaughan）领导，并表明，通过使用通过脂质纳米颗粒（LNP）提供血管内皮生长因子α（VEGFA）的技术，他们能够大大增强这些受损血管的修复模式，就像水管工如何修补破损管道的部分并添加新的管道一样。

“虽然我们的实验室和其他人之前已经表明，内皮细胞是流感等病毒感染后修复肺部的无名英雄之一，但这告诉我们更多关于这个故事的信息，并揭示了起作用的分子机制，”宾夕法尼亚兽医大学生物医学科学助理教授Vaughan说。 将 mRNA 递送至内皮细胞，因此观察到受损组织的恢复增强。这些发现暗示了一种更有效的方法，可以促进COVID-19等疾病后的肺部恢复。

他们发现VEGFA参与了这一恢复，同时利用单细胞RNA测序将转化生长因子β受体2（TGFBR2）鉴定为主要信号通路。研究人员发现，当TGFBR2缺失时，它停止了VEGFA的激活。这种信号的缺乏使血管细胞的繁殖和自我更新能力降低，这对于肺部微小气囊中氧气和二氧化碳的交换至关重要。

“我们知道这两种途径之间存在联系，但这促使我们看看将VEGFA mRNA递送至内皮细胞是否可以改善疾病相关损伤后的肺部恢复，”第一作者，Vaughan实验室的博士后研究员Gan Zhao说。

沃恩实验室随后联系了工程与应用科学学院的迈克尔·米切尔（Michael Mitchell），他的实验室专门研究LNP，看看这种mRNA货物的交付是否可行。

“LNP在疫苗递送方面非常有用，并已被证明是遗传信息的非常有效的递送工具。但这里的挑战是让LNP进入血液，而不会进入肝脏，这是它们倾向于聚集的地方，因为它的多孔结构有利于从血液进入肝细胞进行过滤的物质，“Mitchell说，宾夕法尼亚大学生物工程副教授，该论文的合著者。“因此，我们必须设计一种方法来专门针对肺部的内皮细胞。

米切尔实验室的博士后研究员、该论文的作者薛璐璐（Lulu Xue）解释说，他们设计了LNP对肺内皮细胞具有亲和力，这被称为额外的肝脏输送，超越了肝脏。

“我们已经在文献中看到证据表明这是可行的，但我们看到的系统是由带正电荷的脂质组成的，这些脂质毒性太大，”薛说。“这导致我开发了一种可电离的脂质，当它进入血液时不会带正电，但当它到达内皮细胞时会带电，从而释放mRNA。

他们的LNPs被证明可以有效地将VEGFA输送到内皮细胞中，因此，研究人员在他们的动物模型中看到了血管恢复的显着改善。在动物模型中，研究人员发现氧气水平有所改善，在一些动物模型中，治疗帮助他们比对照组更好地恢复体重。这些接受治疗的小鼠的肺部炎症也较少，表现为肺液中某些标志物的水平较低，并且它们的肺部表现出较少的损伤和疤痕，血管更健康。

“虽然我们希望得到这个结果，但看到这一切是多么有效、安全和高效，真是令人兴奋，所以我们期待在肺部的其他细胞类型中测试这个递送平台，评估TGFB信号在其他损伤环境中是否重要，包括肺气肿和慢性阻塞性肺病等慢性病，这将是很重要的。“沃恩说。随着这一概念验证得到充分验证，我们相信我们将为治疗肺损伤的基于mRNA的新策略铺平道路。

安德鲁·沃恩（Andrew Vaughan）是 宾夕法尼亚大学兽医学院生物医学科学系的助理教授。

迈克尔·米切尔（Michael Mitchell）是宾夕法尼亚大学工程与应用科学学院生物工程系的副教授，也是宾夕法尼亚大学宾夕法尼亚RNA创新研究所脂质纳米颗粒合成核心的主任。

Gan Zhao是宾夕法尼亚大学兽医学院沃恩实验室的博士后研究员。

薛璐璐是宾夕法尼亚大学工程学院米切尔实验室的博士后研究员。

其他作者包括 Penn Vet 的 Stephanie Adams-Tzivelekidis、Maria E. Gentile、Aaron I. Weiner 和 Joanna Wong;来自宾夕法尼亚工程学院的龚宁强和韩学翔;以及宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的 Mohamad-Gabriel Alameh、Maria C. Basil、Christian A. Bermudez、Edward Cantu、Yaqi Cao、Joshua M. Diamond、Susan M. Lin、Edward E. Morrisey、Terren K. Niethamer、Ana N. Nottingham 和 Drew Weissman。

这项工作得到了美国国立卫生研究院（美国国立卫生研究院）的支持（R01HL153539和R01HL164350，并授予DP2 TR002776，Margaret Q. Landenberger基金会，科学界面的Burroughs Wellcome基金职业奖;和美国国家科学基金会（奖项CBET-2145491）。