阿尔茨海默氏症神经元死亡的新原因被发现

阿尔茨海默病预计将在 2023 年影响美国约 670 万患者，导致脑细胞大量流失。但导致神经元死亡的事件知之甚少。

西北医学的一项新研究表明，RNA干扰可能在阿尔茨海默氏症中起关键作用。科学家们首次发现了导致阿尔茨海默氏症和衰老大脑中脑细胞死亡和DNA损伤的短链有毒RNA。科学家报告说，保护性RNA的短链在衰老过程中减少，这可能使阿尔茨海默氏症发展。

该研究还发现，具有卓越记忆能力的老年人（称为SuperAgers）的脑细胞中具有较多的保护性短RNA链。超级老人是 80 岁及以上的人，其记忆能力比他们年轻 20 至 30 岁。

“没有人将RNA的活动与阿尔茨海默氏症联系起来，”相应的研究作者Marcus Peter说，他是西北大学Feinberg医学院的Tom D. Spies癌症代谢教授。“我们发现，在衰老的脑细胞中，有毒和保护性sRNA之间的平衡向有毒的sRNA转移。

超越阿尔茨海默病的相关性

西北大学的发现可能超出了阿尔茨海默氏症的相关性。“我们的数据提供了一个新的解释，为什么在几乎所有的神经退行性疾病中，受影响的个体都有几十年的无症状生活，然后随着细胞随着年龄的增长而失去保护，疾病开始逐渐发作，”彼得说。

这些发现还指出了一种治疗阿尔茨海默氏症和潜在的其他神经退行性疾病的新方法。

阿尔茨海默氏症的特征是淀粉样蛋白-β斑块、tau神经原纤维缠结、瘢痕形成和最终脑细胞死亡的进行性发生。

“对阿尔茨海默氏症药物发现的压倒性投资集中在两种机制上：减少大脑中的淀粉样斑块负荷 – 这是阿尔茨海默氏症诊断的标志，也是70%至80%的努力 – 以及防止tau磷酸化或缠结，”彼得说。然而，旨在减少淀粉样斑块的治疗尚未产生耐受性良好的有效治疗方法。

“我们的数据支持这样一种观点，即稳定或增加大脑中保护性短RNA的数量可能是阻止或延缓阿尔茨海默氏症或神经退行性变的全新方法。

彼得说，这种药物是存在的，但它们需要在动物模型中进行测试和改进。

彼得研究的下一步是在不同的动物和细胞模型（以及阿尔茨海默氏症患者的大脑）中确定有毒sRNA对疾病中细胞死亡的确切贡献，并筛选更好的化合物，这些化合物将选择性地增加保护性sRNA的水平或阻断有毒sRNA的作用。

什么是有毒和保护性短RNA？

我们所有的基因信息都以DNA的形式存储在每个细胞的细胞核中。为了将这些基因信息转化为生命的基石，DNA需要转化为RNA，细胞机器使用RNA来生产蛋白质。RNA对大多数生物学功能至关重要。

除了这些长编码RNA之外，还有大量的短RNA（sRNA），它们不编码蛋白质。它们在细胞中还有其他关键功能。一类这样的 sRNA 通过一种称为 RNA 干扰的过程抑制长编码 RNA，该过程导致长 RNA 编码的蛋白质沉默。

Peter及其同事现在已经确定了其中一些sRNA中存在的非常短的序列，当这些序列存在时，可以通过阻断细胞存活所需的蛋白质的产生来杀死细胞，从而导致细胞死亡。他们的数据表明，这些有毒的sRNA参与神经元的死亡，从而导致阿尔茨海默病的发展。

有毒的 sRNA 通常被保护性 sRNA 抑制。一种类型的 sRNA 称为 microRNA。虽然microRNA在细胞中起着多种重要的调节作用，但它们也是保护性sRNA的主要种类。它们相当于防止有毒 sRNA 进入执行 RNA 干扰的细胞机制的防护装置。但守卫的数量随着年龄的增长而减少，从而使有毒的sRNA损伤细胞。

该研究的第一作者包括第一作者Bidur Paudel，Si-Yeon Jeong，Ashley Haluck-Kangas，Elizabeth T. Bartom，Kristina Fredriksen，Amira Affaneh，John A. Kessler，Joseph R. Mazzulli，Andrea E. Murmann，Emily Rogalski（前西北大学），Changiz Geula，Adriana Ferreira，Katherine R. Sadleir和Robert Vassar。