生物工程师濒临突破血脑屏障

把大脑想象成一个空中交通管制塔，监督身体“机场”的关键和复杂的运作。这座塔楼对于协调神经信号的不断流动至关重要，它由一个强大的层守卫，其功能类似于机场的安全团队，勤奋地筛选一切和每个人，确保没有不受欢迎的入侵者破坏内部的重要工作。

然而，这种安全性虽然至关重要，但也有一个明显的缺点：有时，控制塔内需要一个“机械师”——以治疗神经系统疾病所需的关键药物的形式——来解决出现的问题。但是，如果安全过于严格，甚至拒绝这些重要的特工进入，那么它们本应保护的操作可能会受到威胁。

现在，由宾夕法尼亚大学的迈克尔·米切尔（Michael Mitchell）领导的研究人员正在通过开发一种类似于为该机制提供特殊钥匙卡以绕过安全性的方法，来探索生物学中这个长期存在的边界，即血脑屏障。他们的研究结果发表在《 纳米快报》（Nano Letters）杂志上，提出了一种使用脂质纳米颗粒（LNP）递送mRNA的模型，为治疗阿尔茨海默病和癫痫发作等疾病提供了新的希望，这与在不影响其安全性的情况下修复控制塔的故障没有什么不同。

“我们的模型在穿过血脑屏障方面比其他模型表现得更好，并帮助我们识别了我们后来在未来模型中验证的器官特异性颗粒，”宾夕法尼亚大学工程与应用科学学院生物工程副教授米切尔说，该研究的资深作者。“这是一个令人兴奋的概念证明，无疑将为治疗创伤性脑损伤、中风和阿尔茨海默氏症等疾病的新方法提供信息。

搜索密钥

为了开发该模型，米切尔实验室的博士生和NSF研究生研究员，该论文的第一作者Emily Han解释说，它始于寻找合适的体外筛选平台，他说：“我正在梳理文献，我发现的大多数平台仅限于常规的96孔板， 一个二维阵列，不能同时代表血脑屏障的上部和下部，分别对应于血液和大脑。

Han随后探索了具有两个隔室的高通量transwell系统，但发现它们没有考虑细胞的mRNA转染，这揭示了开发过程中的差距。这促使她创建了一个平台，能够测量从血室到大脑的mRNA转运，以及各种脑细胞类型（包括内皮细胞和神经元）的转染。

“我花了几个月的时间弄清楚这个新的体外系统的最佳条件，包括使用哪些细胞生长条件和荧光报告基因，”Han解释道。“一旦稳健，我们筛选了我们的LNP库，并在动物模型上进行了测试。看到大脑由于我们传递的mRNA而表达蛋白质是令人兴奋的，并证实了我们走在正确的轨道上。

该团队的平台有望显著推进神经系统疾病的治疗。它目前是为测试一系列具有脑靶肽、抗体和各种脂质成分的LNP而量身定制的。然而，它也可以在静脉给药后将其他治疗剂（如 siRNA、DNA、蛋白质或小分子药物）直接输送到大脑。

更重要的是，这种方法不仅限于血脑屏障，因为它有望通过靶向血胎盘屏障来探索妊娠相关疾病的治疗方法，以及以血视网膜屏障为重点的视网膜疾病。

后续步骤

该团队渴望利用这个平台来筛选新设计，并测试它们在不同动物模型中的有效性。他们对与具有先进神经系统疾病动物模型的合作者合作特别感兴趣。

“我们正在与宾夕法尼亚大学的研究人员合作建立脑部疾病模型，”Han说。“我们正在研究这些LNP如何影响患有各种脑部疾病的小鼠，从胶质母细胞瘤到创伤性脑损伤。我们希望在修复血脑屏障或靶向受伤后受损的神经元方面取得进展。

迈克尔·米切尔（Michael Mitchell）是宾夕法尼亚大学工程与应用科学学院生物工程系的副教授，也是宾夕法尼亚大学宾夕法尼亚RNA创新研究所脂质纳米颗粒合成核心的主任。

Emily Han是宾夕法尼亚大学工程与应用科学学院的博士候选人。

其他作者包括宾夕法尼亚大学工程学院的 Marshall Padilla、Rohan Palanki、Dongyoon Kim、Kaitlin Mrksich、Jacqueline Li、Sophia Tang 和 Il-Chul Yoon。

这项研究得到了美国国立卫生研究院的支持（DP2 TR002776奖，资助号T90DE030854和F30HL162465-01A1）;科学界面的巴勒斯惠康基金职业奖;和美国国家科学基金会（奖项 CBET-2145491 和 1845298）。