麻省理工学院的研究人员利用人工智能确定了一类新的候选抗生素

麻省理工学院的研究人员使用一种称为深度学习的人工智能，发现了一类化合物，可以杀死一种耐药细菌，这种细菌每年在美国造成10,000多人死亡。

在今天发表在 《自然》杂志上的一项研究中，研究人员表明，这些化合物可以杀死在实验室培养皿和两种MRSA感染小鼠模型中生长的耐甲氧西林 金黄色葡萄球菌 （MRSA）。这些化合物对人体细胞的毒性也非常低，使它们成为特别好的候选药物。

这项新研究的一个关键创新是，研究人员还能够弄清楚深度学习模型使用什么样的信息来预测其抗生素效力。这些知识可以帮助研究人员设计出可能比模型确定的药物效果更好的其他药物。

“这里的见解是，我们可以看到模型正在学习什么，以做出他们的预测，即某些分子会成为良好的抗生素。从化学结构的角度来看，我们的工作提供了一个具有时间效率、资源效率和机械洞察力的框架，这是我们迄今为止从未有过的，“麻省理工学院医学工程与科学研究所（IMES）和生物工程系的Termeer医学工程与科学教授James Collins说。

IMES和麻省理工学院和哈佛大学博德研究所的博士后Felix Wong和前哈佛医学院研究生Erica Zheng是该研究的主要作者，该研究是麻省理工学院抗生素-AI项目的一部分。该项目由柯林斯领导，其任务是在七年内发现针对七种致命细菌的新型抗生素。

可解释的预测

MRSA在美国每年感染超过80,000人，经常引起皮肤感染或肺炎。严重病例可导致败血症，这是一种可能致命的血流感染。

在过去的几年里，麻省理工学院安利捷健康机器学习诊所（Jameel Clinic）的柯林斯和同事们已经开始使用深度学习来尝试寻找新的抗生素。他们的工作已经产生了针对 鲍曼不动杆菌（一种经常在医院中发现的细菌）和许多其他耐药细菌的潜在药物。

这些化合物是使用深度学习模型鉴定的，这些模型可以学习识别与抗菌活性相关的化学结构。然后，这些模型筛选了数百万种其他化合物，预测哪些化合物可能具有很强的抗菌活性。

这些类型的搜索已被证明是富有成效的，但这种方法的一个局限性是模型是“黑匣子”，这意味着无法知道模型基于哪些特征进行预测。如果科学家知道这些模型是如何做出预测的，那么他们就更容易识别或设计额外的抗生素。

“我们在这项研究中着手做的是打开黑匣子，”Wong说。“这些模型由大量模拟神经连接的计算组成，没有人真正知道引擎盖下发生了什么。

首先，研究人员使用大幅扩展的数据集训练深度学习模型。他们通过测试约39,000种化合物对MRSA的抗生素活性来生成这些训练数据，然后将这些数据以及有关化合物化学结构的信息输入模型。

“你基本上可以将任何分子表示为化学结构，还可以告诉模型该化学结构是否具有抗菌性，”Wong说。“该模型在许多这样的例子上进行了训练。如果你给它任何新的分子，一种新的原子和键排列，它可以告诉你一种预测该化合物具有抗菌作用的概率。

为了弄清楚该模型是如何做出预测的，研究人员采用了一种称为蒙特卡洛树搜索的算法，该算法已被用于帮助使其他深度学习模型（如AlphaGo）更具可解释性。这种搜索算法使模型不仅可以生成每个分子的抗菌活性的估计值，还可以预测分子的哪些子结构可能解释了该活性。

强效活性

为了进一步缩小候选药物的范围，研究人员训练了三个额外的深度学习模型，以预测这些化合物是否对三种不同类型的人体细胞有毒。通过将这些信息与抗菌活性的预测相结合，研究人员发现了可以杀死微生物同时对人体产生最小不利影响的化合物。

利用这组模型，研究人员筛选了大约1200万种化合物，所有这些化合物都是市售的。从这个集合中，这些模型根据分子内的化学亚结构确定了来自五种不同类别的化合物，这些化合物被预测对MRSA具有活性。

研究人员购买了大约280种化合物，并将它们与实验室培养皿中生长的MRSA进行了测试，使他们能够从同一类别中识别出两种似乎非常有前途的抗生素候选者。在两种小鼠模型的测试中，一种是MRSA皮肤感染，一种是MRSA全身感染，这些化合物中的每一种都将MRSA数量减少了10倍。

实验表明，这些化合物似乎通过破坏细菌在细胞膜上维持电化学梯度的能力来杀死细菌。许多关键的细胞功能都需要这种梯度，包括产生ATP（细胞用来储存能量的分子）的能力。柯林斯实验室在 2020 年发现的一种候选抗生素 halicin 似乎通过类似的机制起作用，但对革兰氏阴性菌（细胞壁薄的细菌）具有特异性。MRSA是一种革兰氏阳性菌，细胞壁较厚。

“我们有非常有力的证据表明，这种新的结构类别通过选择性地消散细菌中的质子动力来对抗革兰氏阳性病原体，”Wong说。“这些分子选择性地攻击细菌细胞膜，不会对人体细胞膜造成实质性损害。我们大幅增强的深度学习方法使我们能够预测这种新的结构类别的抗生素，并发现它对人体细胞没有毒性。

研究人员与Phare Bio分享了他们的发现，Phare Bio是由Collins和其他人发起的非营利组织，是抗生素-AI项目的一部分。该非营利组织现在计划对这些化合物的化学性质和潜在的临床用途进行更详细的分析。与此同时，柯林斯的实验室正致力于根据新研究的结果设计更多的候选药物，并利用这些模型寻找可以杀死其他类型细菌的化合物。

“我们已经在利用基于化学亚结构的类似方法来重新设计化合物，当然，我们可以很容易地采用这种方法开箱即用，以发现针对不同病原体的新型抗生素，”Wong说。

除了麻省理工学院、哈佛大学和布罗德研究所外，该论文的贡献机构还包括Integrated Biosciences， Inc.、Wyss Institute for Biological-Inspired Engineering和德国德累斯顿的莱布尼茨聚合物研究所。该研究由James S. McDonnell基金会，美国国家过敏和传染病研究所，瑞士国家科学基金会，Banting奖学金计划，大众汽车基金会，国防威胁减少局，美国国立卫生研究院和布罗德研究所资助。抗生素-人工智能项目由Audacious项目、流感实验室、海葡萄基金会、Wyss基金会和一位匿名捐赠者资助。