小胶质细胞突变如何增加阿尔茨海默氏症的风险

一种罕见但有效的基因突变会改变大脑免疫细胞中的一种蛋白质，称为小胶质细胞，可以使人们患阿尔茨海默病的风险增加三倍。麻省理工学院皮考尔学习与记忆研究所的研究人员进行的一项新研究详细介绍了这种突变如何破坏小胶质细胞功能，并解释了它似乎如何产生更高的风险。

“这种TREM2 R47H / +突变是阿尔茨海默病的一个非常重要的危险因素，”该研究的主要作者Jay Penney说，他是麻省理工学院Picower教授Li-Huei Tsai实验室的前博士后。Penney 现在是爱德华王子岛大学即将上任的助理教授。“这项研究增加了明确的证据，证明小胶质细胞功能障碍会导致阿尔茨海默病的风险。

在《GLIA》杂志的研究中，Tsai和Penney的团队表明，TREM2蛋白中具有R47H / +突变的人类小胶质细胞表现出与阿尔茨海默氏症病理学相关的几种缺陷。突变的小胶质细胞容易发炎，但对神经元损伤的反应较差，清除有害碎片的能力较差，包括阿尔茨海默氏症的标志性蛋白β淀粉样蛋白。当科学家将TREM2突变的人类小胶质细胞转移到小鼠的大脑中时，小鼠的突触数量或神经元之间的连接显着下降，这可能会损害实现记忆等大脑功能的电路。

Penney说，这项研究并不是第一个询问TREM2 R47H / +突变如何导致阿尔茨海默氏症的研究，但它可能会促进科学家的新认识。早期的研究表明，这种突变只是剥夺了蛋白质的功能，但新的证据描绘了一幅更深刻、更微妙的画面。虽然小胶质细胞确实表现出碎片清除和损伤反应减少，但它们在其他方面变得过度活跃，例如过度炎症和突触修剪。

“有部分功能丧失，但某些事情也有功能增益，”彭尼说。

行为不端的小胶质细胞

Penney、Tsai和他们的合著者没有依赖TREM2 R47H / +突变的小鼠模型，而是将他们的工作重点放在人类小胶质细胞培养物上。为此，他们使用了一种干细胞系，该干细胞系来自一位健康的75岁女性捐赠的皮肤细胞。在一些干细胞中，他们使用CRISPR基因编辑插入R47H / +突变，然后培养编辑和未编辑的干细胞成为小胶质细胞。这种策略为他们提供了突变的小胶质细胞和健康的小胶质细胞的供应，作为实验对照，否则它们在基因上是相同的。

然后，研究小组研究了携带突变如何影响每个细胞系的基因表达。科学家们测量了1000多个差异，但一个特别明显的发现是，突变的小胶质细胞增加了与炎症和免疫反应相关的基因的表达。然后，当他们将培养中的小胶质细胞暴露于模拟感染的化学物质时，突变的小胶质细胞表现出比正常小胶质细胞更明显的反应，这表明突变使小胶质细胞更容易发炎。

在对细胞的进一步实验中，研究小组将它们暴露于大脑中通常清除的三种碎片小胶质细胞：髓磷脂，突触蛋白和β淀粉样蛋白。突变小胶质细胞的清除率低于健康小胶质细胞。

小胶质细胞的另一项工作是在细胞（如神经元）受伤时做出反应。Penney 和 Tsai 的团队共培养了小胶质细胞和神经元，然后用激光击打神经元。在受伤后的90分钟内，研究小组跟踪了周围小胶质细胞的运动。与正常的小胶质细胞相比，那些具有突变的人被证明不太可能走向受伤的细胞。

最后，为了测试突变小胶质细胞在活体大脑中的作用，科学家们将突变或健康的对照小胶质细胞移植到大脑中以记忆为中心的海马体区域的小鼠体内。然后，科学家们对该区域进行了染色，以突出各种感兴趣的蛋白质。对于某些措施来说，具有突变或正常的人类小胶质细胞并不重要，但是在植入突变小胶质细胞的小鼠中，与突触相关的蛋白质大大减少。

是什么让小胶质细胞滴答作响？

通过结合来自基因表达测量的证据和来自小胶质细胞功能实验的证据，研究人员能够提出关于驱动至少一些小胶质细胞不当行为的新想法。例如，Penney和Tsai的团队注意到一种涉及感知神经元损伤的“嘌呤能”受体蛋白的表达下降，这也许可以解释为什么突变小胶质细胞难以完成这项任务。他们还指出，具有突变的小鼠过度表达了用于标记突触以去除的“补体”蛋白。Penney说，这也许可以解释为什么突变小胶质细胞过于热衷于清除小鼠的突触，尽管炎症的增加也可能通过损害整体神经元来导致这种情况。

Penney 说，随着小胶质细胞功能障碍的分子机制变得更加清晰，药物开发人员将获得针对与 TREM2 R47H/+ 突变相关的更高疾病风险的方法的关键见解。

“我们的研究结果强调了TREM2 R47H / +突变的多种影响，这可能是其与阿尔茨海默病风险相关的基础，并提出了可用于治疗干预的新节点，”作者总结道。

除了 Penney 和 Tsai，该论文的其他作者还有 William Ralvenius、Anjanet Loon、Oyku Cerit、Vishnu Dileep、Blerta Milo、Ping-Chieh Pao 和 Hannah Woolf。

Robert A. 和 Renee Belfer 家庭基金会、治愈阿尔茨海默氏症基金会、美国国立卫生研究院、JPB 基金会、Picower 学习与记忆研究所和人类前沿科学计划为这项研究提供了资金。