远距离免疫作用

对于大多数转移性癌症类型，没有可靠有效的治疗方法。疗法可能会减缓肿瘤的生长，但不会根除肿瘤。然而，有时，在一个位置治疗肿瘤会导致身体其他部位未经治疗的肿瘤缩小甚至完全消退——这是一种戏剧性但极其罕见的现象，称为远隔效应。

癌症研究人员一直在寻求通过设计诱导远隔效应的方法。当死亡或受损的肿瘤细胞释放抗原时，就会产生远隔效应，这些抗原会教导某些类型的免疫细胞识别和攻击其他甚至远处的癌细胞。从本质上讲，治疗的肿瘤就像一种个性化的癌症疫苗，可以激发免疫系统攻击转移的肿瘤。癌症免疫佐剂的出现增强和维持肿瘤靶向免疫细胞的活性，是解锁远隔效应的关键，至少在实验室环境中是这样。

在临床上，成功被证明更加难以捉摸。由于免疫疗法如果通过血流给药会导致严重的毒性，因此它们必须直接输送到肿瘤——通常是通过注射。临床医生很难将注射精确地靶向肿瘤，也无法确认给药。一旦注射，免疫刺激药物在有机会完全起效之前就迅速从肿瘤中渗出。

麻省理工学院的研究人员与麻省总医院布莱根分校的同事一起开发了一种聚合物凝胶输送系统，该系统可以帮助将远隔效应的承诺转化为临床。用CT扫描仪或超声波可见的凝胶在注射后凝固，留在肿瘤中以受控的速度释放药物。

在发表在 Advanced Healthcare Materials上的一项研究中，该团队将免疫刺激药物咪喹莫特与检查点阻断疗法相结合，用于结肠癌和乳腺癌的双肿瘤小鼠模型，该模型在治疗和未治疗的肿瘤中显示出生存率和肿瘤消退的改善。

“在过去的15年里，该领域一直在寻找远隔效应的’圣杯’，”该研究的资深作者、机械工程系的Karl Van Tassel职业发展教授、麻省理工学院科赫综合癌症研究所成员Giovanni Traverso说。“现在，随着药物输送材料更好地适应临床，它可能触手可及。

Traverso的共同资深作者是马萨诸塞州总医院（MGH）精密成像中心主任兼核医学和分子成像科主任奥马尔·马哈茂德（Umar Mahmood）。Avik Som，MGH 的介入和诊断放射科住院医师;Jan-Georg Rosenboom，科赫研究所Langer和Traverso实验室的高级博士后;图像引导癌症治疗中心主任、哈佛医学院助理教授Eric Wehrenberg-Klee是共同主要作者。大卫·H·科赫研究所教授罗伯特·兰格（Robert Langer）也是该研究的作者。

定义问题

在麻省总医院，临床医生发现，在接受冷冻消融手术之前或之后接受瘤内注射免疫疗法治疗的 18 名患者中，一名转移性黑色素瘤患者表现出持续的隔膜效应。在冷冻消融中，向肿瘤注射冷冻气体，然后解冻，以期诱导对肿瘤的全系统免疫反应。

该观察结果指出了为更多患者实现远隔效应的有希望的途径，但需要一种新工具来解决临床中肿瘤内注射的一些现实问题。除了为临床医生提供瘤内注射的困难外，这些治疗对患者来说既昂贵又不可行。由于肿瘤不能长时间保留免疫疗法，因此患者需要在几天内重复注射并注射镇静剂。临床医生向河对岸的麻省理工学院同事寻求帮助。

“我的临床同事带着这个非常有趣的问题来找我们，所以我们想，我们如何从我们自己的化学工程角度解决这个问题？”Rosenboom说。

跨学科团队确定，注射材料在注射过程中需要在室温下呈液态，然后在肿瘤内部固化以防止泄漏。为了获得最佳的药物递送，凝胶需要在小体积中携带高浓度的药物，然后在几天内以受控方式释放其有效载荷。该团队计划添加一种碘化和临床批准的造影剂，使其在CT扫描中可见，以帮助临床医生确认他们已经成功注射了这种材料。为了帮助平台顺利进入临床，应知道凝胶是安全和生物相容的，并且其运输的免疫疗法已被证明是有效的。

“作为一名放射科医生，我可以在CT或超声波下看到肿瘤，但我看不到他们要求我注射的药物！”Som说，“这就是为什么我们设计了一种有前途的免疫佐剂配方，可以通过两种方式进行图像引导。这个平台有望实现个性化癌症疫苗的巨大前景。

Wehrenberg-Klee补充道：“在开发新的瘤内免疫疗法时，能够确认递送至肿瘤是一个关键变量。瘤内免疫治疗依赖于您正在向肿瘤提供治疗的假设，但我们的临床经验表明这可能并不总是正确的。如果我们能看到我们注入了什么，我们就可以消除这种担忧。

Rosenboom说：“作为工程师，我们需要解决如何调整聚合物配方的问题，以实现可注射性、体温固化、延长药物释放和可见性，同时实现这些特性。“我们花了大约四年的时间才弄清楚。”

A溶液凝胶

在研究了几种聚合物后，研究人员发现，一种名为PLGA-PEG-PLGA的三部分聚合物将帮助他们平衡其平台所需的几个竞争功能。该聚合物具有热敏性。随着其分子量（大小）的轻微变化，它可以在注射过程中在室温下调整为液态，在肿瘤的温暖环境中更粘稠。

该聚合物还具有两亲性，具有一个被水吸引的PEG嵌段和两个排斥水的PLGA嵌段，因此它在疏水性药物周围形成纳米颗粒。其两亲性特性使其药物释放行为能够得到精确调节：PLGA阻滞剂的疏水性越强，释放速度越慢。该制剂允许在四到五天内减缓药物释放，这是之前报道的每天注射时有效的时间范围。

该聚合物的类似版本已经在临床试验中进行了研究，用于提供一种化疗，紫杉醇。然而，在这种情况下，凝胶将运输咪喹莫特，这是一种已被美国食品和药物管理局（FDA）批准的免疫疗法，通常用于局部治疗基底细胞癌。

一旦凝胶被定制以满足他们的要求，研究小组就在结肠癌和乳腺癌的小鼠模型中对其进行了测试，这些小鼠模型通常对免疫疗法有抵抗力。结合一种称为检查点阻断疗法的免疫疗法，他们使用该平台来递送咪喹莫特。每只小鼠有两个相同类型的肿瘤，但只治疗了一个肿瘤。如果两个肿瘤都消退，那么研究人员可以确认他们的平台可以诱导对肿瘤的全系统免疫反应 – 远隔效应。

总体而言，检查点阻断治疗和瘤内给药咪喹莫特的联合治疗可提高结肠癌和乳腺癌模型的生存率。该治疗导致了全有或全无反应，在对治疗有反应的小鼠中，治疗和未治疗的肿瘤都完全消退。对于无反应者，两种肿瘤均未消退。研究人员还测试了凝胶递送咪喹莫特和检查点阻断治疗的联合疗法，无论是否对治疗的肿瘤进行冷冻消融，发现这两种方法给出了相似的结果。

由于该平台由安全材料制成，用于提供已经批准的药物，因此该团队预计获得FDA批准的路径将比全新的平台和疗法短得多。该团队还与行业合作伙伴合作，调整该平台以治疗其他肿瘤类型并提供其他疗法。

这项研究的部分资金来自飞利浦RSNA研究奖，Schlaeger研究奖学金，科赫研究所路德维希中心的博士后奖学金，以及波士顿科学公司，麻省理工学院Deshpande技术创新中心和国家癌症研究所的资助。