阿尔茨海默病的新一波治疗

阿尔茨海默病是一种困扰许多老年人的骇人听闻和令人困惑的退行性脑部疾病，可能是由各种遗传和生活方式因素驱动的几种不同机制引起的，麻省理工学院Picower神经科学教授Li-Huei Tsai说。她说，为了充分了解这种情况，我们必须将衰老的大脑作为一个系统进行研究，而不是关注一两种类型的患病细胞。

神经退行性疾病需要数年时间才能发展，部分原因是大脑是一个高度可塑的器官，具有多种适应方式。“如果有一件事不对，通常我们的神经细胞可以找到一种方法来继续维持大脑的功能，”Tsai说。“当有人出现任何症状时，大脑已经耗尽了任何补偿机制来掩盖这种破坏。可以想象，这是一个非常系统性的问题，很多事情都出了问题。

她的工作带来了一种治疗阿尔茨海默氏症的令人惊讶的方法，通过增加我们一定频率的脑电波的强度。这种非侵入性方法在麻省理工学院和蔡崇信共同创立的一家初创公司进行的早期临床试验中表现良好。

Picower 学习与记忆研究所所长 Tsai 还率先发起了“miBrain”项目，以创建人脑的集成多细胞模型，将所有主要类型的脑细胞都放在血管网络中。miBrain模型旨在提供更逼真的脑组织表示，从而改进候选药物的测试，并最终支持针对每个患者进行个性化治疗，这些治疗是在由他们自己的细胞构建的miBrains中确定的。（患者可以捐献皮肤细胞，这些细胞可以重新设计成脑细胞。蔡英文欢迎潜在的商业合作伙伴加入这一雄心勃勃的努力。

捕捉伽马波

大脑将神经细胞、星形胶质细胞和小胶质细胞等支持细胞以及血管捆绑在一起。“在阿尔茨海默病中，所有这些细胞都被破坏了，”Tsai说。“那么，你如何同时照顾所有这些不同的系统和不同的细胞呢？”她的实验室长期以来一直在探索可以参与大脑多个区域和细胞类型的刺激方法。

几十年前，研究人员发现，在哺乳动物中以特定频率呈现的光可以引发大脑中的神经细胞同步跟随，从而产生或加强脑电波。

Tsai和麻省理工学院的神经科学家克里斯托弗·摩尔（Christopher Moore）使用一种称为光遗传学的尖端实验室技术（最初由麻省理工学院的研究人员Ed Boyden和Feng Zhang在斯坦福大学共同开发）在小鼠身上研究了这种现象。合作者成功地利用光遗传学来增加啮齿动物大脑中伽马波的功率。

Tsai的前研究生Hunter Iaccarino跟进了增强伽马波是否可以在阿尔茨海默病小鼠模型中产生有意义的影响。与Boyden和麻省理工学院教授Emery Brown合作，Iacarino发现，通过闪烁的光刺激增强每秒40个周期的伽马波可以显着降低淀粉样蛋白的水平，淀粉样蛋白是阿尔茨海默氏症的主要指标。合作伙伴于2016年在 《自然》 杂志上发表了这些惊人的结果。

“我们随后发现，使用伽马声刺激也可以吸引大脑中的神经细胞，并迫使它们以伽马频率发射，”Tsai说。

这些波在动物模型中产生了一系列令人惊讶的有益影响。实验还表明，这种效应会到达大脑的关键部位，例如我们进行计划和推理的前额叶皮层，以及我们进行记忆的海马体。

“今天，我们逐个细胞类型，一个系统一个系统地梳理这种效应的所有可能机制，”她说。“如果我们知道它是如何工作的，人们就会更愿意真正接受它。

诊所的承诺

伽马波治疗的早期临床试验已经显示出显著的结果。

2016 年，Tsai 和 Boyden 是 Cognito Therapeutics 的科学联合创始人，这是一家初创公司，已经筹集了 9300 万美元用于将伽马波技术商业化。2023 年 7 月，Cognito 报告了其专有的类似护目镜的设备在早期阿尔茨海默氏症患者中进行的 2 期试验的积极初步结果。参与者表现出脑容量损失减少，功能和认知能力下降显着减缓。Cognito 正在推进一项 3 期研究，旨在招募 500 名患者。

在麻省理工学院，蔡和她的合作者还对早期阿尔茨海默氏症受试者进行了一项小规模的临床试验。研究人员没有给参与者护目镜，而是在他们的家中安装了LED灯板和立体声音响。“我们减少了脑容量损失并增加了连接性，”Tsai 说。这项研究因大流行而停止，但她和她的合作者现在正在恢复临床试验。

尽管使用了非常不同的设备，但Cognito和MIT的试验产生了相似的好处。Tsai建议，伽马波设备应该比迄今为止可用的药物更容易获得，也更安全。与美国食品和药物管理局（FDA）最近批准的阿尔茨海默氏症药物不同，该疗法不需要非常昂贵的输液，也不存在脑肿胀和出血的风险。

用miBrain模拟你的整个大脑

伽马波研究是Tsai实验室的众多研究之一，旨在了解整个衰老的大脑及其遗传复杂性，并利用这种理解来个性化神经退行性疾病的治疗。

“你可以把阿尔茨海默病想象成乳腺癌：根据哪些基因被破坏，人们会得到不同的治疗，”Tsai说。我认为这可能适用于其他退行性疾病，如帕金森氏症。

她的团队计划利用miBrain平台在模拟人脑结构方面迈出一大步，miBrain平台基本上是用干细胞技术构建的多细胞大脑芯片。（科学家可以提取人体皮肤细胞并诱导它们成为“多能”干细胞，这意味着它们可以被重新编程为各种大脑和血管细胞。然后可以将这些细胞培养在一起，形成复杂的脑组织近似值。

“这个miBrain系统包含通常在大脑中看到的所有不同细胞类型，”Tsai说。“这是必不可少的，因为大脑中的细胞不是孤立存在的。它们都在一起，它们通过分泌因子或细胞间接触相互交流，这是它们如何保持健康和功能的一个非常重要的部分。

集成的miBrain系统将增强基础研究和药物筛选的能力。“例如，血脑屏障阻止许多分子进入大脑，”她说。“我们可以使用这种体外组装的血脑屏障来测试靶向脑部疾病的化学物质是否可以进入大脑。

她指出，FDA最近决定，在批准候选药物进行试验之前，并不总是需要动物试验数据。这一监管举措应该会加速体外模型（如miBrain）在药物测试中的使用。

随着时间的推移，Tsai希望miBrain能够发展成为一个转化平台，提供精准医疗，为脑部疾病提供个性化治疗。“我们可以将你的皮肤细胞重新编程为干细胞，然后我们可以用你的细胞制造一个miBrain，”她说。“如果你患有帕金森病，我们可以测试某些治疗药物，看看你的miBrain如何反应，然后进一步优化如何治疗你。

她和她的麻省理工学院合作者现在正在启动一个miBrain中心，旨在促进基础和转化医学研究。

然而，扩大这个中心规模并非易事。“最大的挑战是人力，因为生产所有类型的细胞，然后将它们组装成一个miBrain是非常劳动密集型的，”她说。“如果我们能与一家公司合作并共同开发，那将是非常有帮助的。”

麻省理工学院为这种合作提供了巨大的机会。“我认为麻省理工学院是领导脑部疾病研究的最佳人选，因为我们这里有人在各自学科中处于领先地位，不仅从事大脑研究，还从事工程和人工智能，”蔡说。“我们真的希望我们能把科学家、工程师、政策制定者和经济学家聚集在一起，来解决这个问题。这是大脑研究的未来;我们需要人们使用截然不同的方法一起工作。