麻醉技术在动物试验中精确控制无意识

如果麻醉师有严格的方法来管理剂量，他们可以提供更少的药物，保持恰到好处的无意识深度，同时减少老年人等弱势群体的术后认知副作用。但是，麻醉师肩负着保持麻醉患者生命和稳定以及维持其极度无意识状态的无数责任，因此没有这项技术就没有时间。

为了解决这个问题，麻省理工学院皮考尔学习与记忆研究所和马萨诸塞州总医院（MGH）的研究人员发明了一种基于大脑状态监测的闭环系统，该系统通过每20秒自动服用麻醉药物异丙酚来精确控制无意识。

科学家们在PNAS Nexus杂志上发表的一篇新的开放获取论文中详细介绍了新系统及其在动物试验中的性能。

“改善麻醉护理的方法之一是提供适量的药物，”通讯作者Emery N. Brown说，他是麻省理工学院医学工程和计算神经科学的Edward Hood Taplin教授，也是MGH的麻醉师。“这为以一种真正可控的方式做到这一点提供了机会。

在手术室里，布朗使用脑电图（EEG）监测患者的大脑状态。他经常根据这种反馈调整剂量，与他只是选择恒定的输注速度并坚持下去相比，这可以将他使用的药物量减少一半。然而，维持剂量而不是意识水平的做法很常见，因为大多数麻醉师没有接受过跟踪大脑状态的培训，并且通常不会花时间在手术室里精确管理剂量。

Brown说，新系统并不是第一个闭环麻醉输送（CLAD）系统，但它以关键的方式推动了这一年轻领域的发展。布朗说，一些先前的系统只是根据一般患者特征（如身高，体重和年龄）自动执行单一，稳定的输注速率，但没有收集有关对无意识的实际影响的反馈，布朗说，他也是麻省理工学院医学工程与科学研究所的成员和哈佛医学院的Warren Zapol教授。其他人则使用专有的控制系统来维护在很宽范围内变化的无意识“黑匣子”标记。

新的CLAD系统由Brown和他的团队在麻省理工学院和MGH大脑唤醒状态控制创新中心（BASCIC）开发，通过对剂量如何影响受试者进行定制估计，并通过根据大脑状态测量无意识，实现非常精确的无意识管理。该系统使用这些措施作为反馈来不断调整药物剂量。

在这篇论文中，研究小组证明，该系统在对两名动物受试者的九次麻醉过程中实现了超过18小时的细粒度意识控制。布朗实验室研究附属机构Sourish Chakravarty和Jacob Donoghue是该论文的共同主要作者和Picower教授Earl K. Miller实验室的前研究生。

尽管还有更多工作要做，但作者写道，“我们非常乐观地认为，我们已经建立的CLAD框架……可以成功地扩展到人类。

运作方式

该团队的CLAD技术的基础是它采用了从大脑中读取无意识的生理原理（在手术室中，麻醉师通常依赖于间接标记，如心率，血压和不动）。研究人员通过测量动物无意识期间神经尖峰活动的变化以及尖峰产生的更大规模的节律（称为局部场电位（LFP））来建立他们基于大脑的标记物。通过将LFP功率与动物受试者中基于脉冲的无意识测量值紧密关联，他们能够确定LFP在20至30 Hz之间的总功率是一个可靠的标记。

研究人员还在系统中建立了一个异丙酚药代动力学（PK）和药效学（PD）的生理原理模型，该模型决定了改变意识所需的药物量以及给定剂量产生这种效果的速度。在这项研究中，他们表明，通过将模型与无意识标记耦合，他们可以快速调整每个受试者的模型。

“通过给药时LFP的一些基本记录，您可以快速了解受试者对药物的反应，”Brown说。

为了管理异丙酚剂量，每 20 秒一个“线性二次积分”控制器确定测得的 20-30 Hz LFP 功率与所需大脑状态（由麻醉师设置）之间的差异，并使用 PK/PD 模型调整药物输注以缩小间隙。

最初，该团队对他们的CLAD系统在真实参数下的工作进行了计算机模拟，但随后他们对两名动物受试者进行了9次长达125分钟的实验。他们手动将动物放在下面，然后在大约 30 分钟后让 CLAD 系统接管。在每种情况下，CLAD都必须将动物带入精确的无意识状态45分钟，再改变到不同的水平40分钟，然后将它们恢复到原来的水平再持续40分钟。在整个测试期间，系统在每个会话中都使标记非常接近目标水平。

换句话说，新系统不是自动维持药物剂量的系统，而是通过每20秒更新一次剂量来自动保持所需的无意识水平。

“使用恒定输液速率的常见做法会导致过量服用，”研究人员写道。“这一观察结果与老年患者特别相关，这些患者在标准丙泊酚输注速率下很容易陷入爆发抑制，这是一种与术后认知障碍相关的严重无意识状态。

还有待办

在这项研究中，该团队承认，他们还有更多的工作要做，以推进人类使用的技术。

一个必要的步骤是将系统建立在脑电图的基础上，脑电图可以通过头皮进行测量。除此之外，该团队还需要根据人脑节律的脑电图测量来确定无意识的标志物，而不是动物LFP。最后，该团队希望扩展系统的功能，使其不仅可以保持无意识，还可以帮助诱导无意识并帮助患者恢复清醒。

除了 Brown、Chakravarty、Donoghue 和 Miller 之外，该论文的其他作者还有 Ayan Waite、Meredith Mahnke、Indie Garwood 和 Sebastian Gallo。

该研究的资金来自美国国立卫生研究院奖，JPB基金会和Picower学习与记忆研究所。对 BASCIC 的支持来自 George J. Elbaum ’59、SM’63、PhD ’67;咪咪·詹森;黛安·格林（Diane B. Greene），SM ’78;孟德尔·罗森布鲁姆;比尔·斯旺森;和谢丽尔·斯旺森。