弗莱明研究员研究心脏病驱动因素，如何确定器官形状

博士后研究员 Julie Heffler 和 Avilash Singh Yadav 被康奈尔大学威尔细胞与分子生物学研究所授予 2023 年 Sam 和 Nancy Fleming 研究奖学金。这些享有盛誉的为期三年的奖学金支持在基础生物医学科学领域进行前沿研究并计划从事生物或医学研究职业的才华横溢的年轻研究人员。

“弗莱明奖学金为杰出的年轻科学家提供了追求雄心勃勃的项目的支持和自由，”威尔研究所临时主任、农业与生命科学学院分子生物学和遗传学教授马库斯·斯莫尔卡说。“2023 年的获奖者是杰出的研究人员。他们极具创新性的建议，一个是关于哺乳动物心脏的，另一个是关于植物器官形状和大小的控制，完美地说明了威尔研究所的跨学科性质。

弗莱明奖学金将使赫夫勒能够探索一种机制，该机制可以减缓导致扩张型心肌病和早期死亡的基因突变患者的心脏病进展。

“心脏有LMNA基因突变的人有心脏并发症，治疗选择非常有限，”Heffler说。“LMNA基因控制着层，层是心脏细胞核内致密的网状结构，起到减震器的作用。突变使椎板变弱。由于心脏细胞不断拉伸和收缩，弱化的层最终会断裂，导致 DNA 损伤并最终导致细胞死亡。与其他器官不同，心脏不能再生。因此，当细胞死亡时，心脏的那部分基本上已经死亡。我们需要一种方法在这些细胞开始死亡之前进行干预，或者至少减少它们死亡的速度。理想情况下，这些患者永远不会达到需要心脏移植的地步。

一种显示出希望的干预措施是破坏LINC（核和细胞骨架连接子）复合物，LINC是心脏细胞的一部分，将层和细胞核连接到细胞的细胞骨架。先前的研究表明，破坏LINC复合物可以减缓心脏病的进展，但目前尚不清楚如何以及为什么。

为了帮助回答这个问题，Heffler将利用弗莱明奖学金来研究心脏病是由推拉细胞核的力量驱动的，还是由基因表达出错驱动的，这两者都是LINC复合体可以调节的。

当心脏收缩时，心脏细胞细胞骨架内的微管会对椎板施加很大的力，并可能导致有害的力传递，从而损害细胞。或者，心脏病可能是由调节心脏收缩的蛋白激酶 A （PKA） 信号传导和 AKAP6 基因异常驱动的。了解导致疾病进展的因素将有助于创造更精细的治疗方法。

“我的目标是充分了解这些机制，以便我们找到正确的治疗方法。我们是否需要一种药物在破坏细胞之前减少力传递？许多已经存在可能起作用，或者我们可以开发新的，“赫夫勒说。“或者我们需要寻找一种防止细胞破裂的基因疗法？”

对于亚达夫来说，弗莱明奖学金使他能够回答生物学中的一个基本问题：是什么决定了器官形状和大小的一致性？

“从小到大，我以为我们已经知道了这一点。想想我们手上的食指。它们的大小和形状大致相同。他们怎么会觉得自己必须成长到一定程度，而不是超过这个程度？亚达夫说。“了解器官形状是如何确定的将是一个里程碑式的贡献，并将产生巨大的影响。例如，在再生医学中，体外器官生长的进展受到阻碍，因为我们不完全了解跨组织层的生长如何协调以形成器官形状。

使用植物 拟南芥 （鼠耳水芹）中的萼片作为模型来了解器官形状发育将是Yadav工作的核心。拟南芥是植物生物学中的标准模型，类似于动物生物学中的果蝇和小鼠。萼片是叶状结构，可保护发育中的花蕾免受病原体和其他伤害。为了形成紧密的密封，所有四个萼片必须具有均匀的光滑度、大小和形状。

在之前的研究中，Yadav开发了一种最先进的实时共聚焦成像技术来记录萼片的生长速度。然后，他使用基因操作使萼片的外层弯曲，而不是保持所需的光滑度。他发现不对称叶片2（AS2）基因在生长协调中起着重要作用，但AS2基因如何工作仍然未知。弗莱明奖学金将帮助亚达夫发现这种机制。

使用他的实时成像技术，Yadav 将测试 AS2 是否通过小 RNA 协调生长，这些小 RNA 可以抑制参与荷尔蒙反应的基因并在细胞水平上微调生长。AS2 的突变体将用于比较阐明 AS2 如何协调萼片生长速率以实现光滑度和均匀性，以及导致生长速率差异和屈曲的原因。

威尔细胞与分子生物学研究所成立于2008年，是分子生物学和遗传学、生物医学工程、化学和化学生物学、计算生物学、微生物学和植物生物学的跨学科研究中心。

贝丝·戈尔泽·莱昂斯（Beth Goelzer Lyons）是研究与创新副总裁办公室的自由撰稿人。