营养不良儿童的抗生素治疗可改善肠道微生物组的发育

营养不良威胁着数百万5岁以下儿童的生命，在低收入和中等收入国家每年造成约50万人死亡。短期抗生素搭配治疗性花生酱食品是治疗儿童严重急性营养不良的标准护理，但在这一脆弱人群中使用抗生素存在争议;公共卫生专家担心抗生素耐药性问题的恶化。

现在，由圣路易斯华盛顿大学医学院的Gautam Dantas博士领导的一项新研究表明，对抗生素耐药性增加的担忧是有道理的，但长期利益可能超过短期风险。10月19日发表在《柳叶刀微生物》上的研究结果显示，在抗生素治疗两年后，营养不良的尼日尔儿童肠道微生物组多样化，更成熟。儿童接受治疗后，肠道细菌中抗生素抗性基因的短暂增加在三周内完全消散。

“抗生素会扰乱微生物组并增加感染风险，这对于已经容易感染的免疫功能低下，营养不良的儿童来说是一个问题，”该研究的共同资深作者，实验室和基因组医学柯南教授Dantas解释说。“但是，与安慰剂相比，我们发现，在短期抗生素治疗多年后，微生物组成熟有所改善，这是一个重要的发现，因为微生物组发育迟缓与营养不良儿童的不良营养不良结果有关。这项研究提供的证据表明，虽然我们应该小心使用抗生素，但耐药细菌短暂增加的风险可能被这些持续的微生物组改进的好处所抵消。

使用抗生素治疗严重营养不良的感染儿童的医生注意到另一个好处：孩子们生长并增加了肌肉质量。这一有希望的观察结果引发了在尼日尔马达龙法进行的大规模临床试验。由哈佛大学陈曾熙公共卫生学院营养学副教授Sheila Isanaka，ScD领导，该试验证实了在治疗严重急性营养不良期间给予抗生素的儿童体重增加和身体测量的增加。

但问题仍然存在：给严重营养不良的儿童服用抗生素会促进抗生素耐药性吗？Isanaka提出了一项补充性子研究，以研究尼日尔参加临床试验的抗生素治疗儿童的胃肠道中的抗生素耐药性。

Dantas的团队 – 包括第一作者Drew J. Schwartz，MD，PhD，当时是Dantas实验室的研究员，现在是儿科助理教授，以及Amy Langdon博士，Dantas实验室的研究生在研究时 – 使用粪便样本分析了161名儿童的肠道微生物组，从参加Isanaka临床试验的2,399名严重营养不良的尼日尔儿童队列中随机选择。大约一半的儿童接受了阿莫西林一周;另一半接受安慰剂。所有儿童都接受了以花生酱为基础的治疗性食物。在7天治疗结束时以及入组后4、8和12周收集粪便样本。

两年后，研究人员对22名接受过抗生素治疗的儿童和13名接受安慰剂的儿童进行了随访。他们还分析了尼日尔38名年龄相仿且没有营养不良的儿童的粪便样本进行比较。

研究人员在阿莫西林治疗两年后发现，与接受安慰剂的儿童相比，儿童微生物组更加多样化和丰富。接受抗生素治疗的儿童的微生物组已经成熟，就像类似年龄的健康儿童一样。

在生命的前三年，肠道微生物组急剧成熟的一些关键驱动因素包括婴儿在出生期间和出生后接触母体微生物，食用牛奶和过渡到固体食物。在营养不良的儿童中，肠道微生物组成熟的过程以及生长都会受到阻碍。但是在治疗计划中加入抗生素可以改善他们的身体测量和微生物组发育。

抗生素可能起到重置的作用，使有助于消化固体食物的微生物在肠道生态系统中茁壮成长。根据Dantas的说法，他之前发现早产儿使用抗生素具有潜在的有害和持久的影响，目前研究中微生物组丰富度，多样性和成熟度的长期改善令人惊讶。

“有一些例子表明肠道微生物组没有从严重的扰动中完全反弹回来，”Dantas解释说，他也是病理学和免疫学，生物医学工程，分子微生物学和儿科教授。“但是我们的新研究阐明了抗生素治疗对严重营养不良儿童的意想不到的长期附带益处，触发他们的肠道微生物组采用改善的发育轨迹。

在短期内，研究人员在接受抗生素治疗的儿童中发现了更多的细菌，如大肠杆菌和克雷伯氏菌，这些细菌会导致严重的感染。但这种增长在三周内就解决了。丹塔斯警告说，抗生素治疗儿童的耐药细菌和耐药基因的增加不应被忽视。

“我们现在知道抗生素治疗的好处似乎超过了这个特定人群的风险 – 但风险是存在的，”丹塔斯警告说。“在我们找到更好的方法之前，我们应该使用抗生素来帮助患有严重急性营养不良的儿童。但我们应该监测这些孩子在抗生素治疗后的头几周内感染耐药性细菌的风险增加。与此同时，我们应该投入资源开发不会严重破坏微生物组的新疗法。

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Schwartz DJ， Langdon A， Sun X， Langendorf C， Berthé F， Grais RF， Trehan I， Isanaka S， & Dantas G. 阿莫西林对尼日尔马达龙法严重急性营养不良儿童肠道微生物组的影响：安慰剂对照试验的回顾性宏基因组分析。柳叶刀微生物。十月.19， 2023.https://doi.org/10.1016/S2666-5247（23）00213-6

该项目的资金由国家普通医学科学研究所提供，批准号为R01 GM099538;国家过敏和传染病研究所，批准号为R01 AI123394和K08 AI1593834;尤尼斯·肯尼迪·施莱佛国家儿童健康与人类发展研究所，拨款号R01 HD092414;小爱德华·马林克罗特基金会;比尔及梅琳达·盖茨基金会大挑战，拨款号GCE第一阶段OPP1161117;多丽丝·杜克慈善基金会，拨款号2021081;NIH临床和转化奖学金，授权号TL1 TR00044。家长试验的资金由无国界医生组织巴黎运营中心（无国界医生组织）提供。

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