研究确定了可以在没有阿片类药物缺点的情况下缓解疼痛的大脑回路

美国的阿片类药物流行对个人和社区造成了无法估量的损失，迫切需要替代止痛药。寻找非阿片类药物治疗至关重要，不仅要降低成瘾和过量用药的风险，还要开发疼痛管理工具，这些工具仍然有效，而不会引起患者的耐受性和其他具有挑战性的副作用。

芝加哥大学的一项新研究在小鼠大脑中发现了另一种信号通路，可以缓解疼痛，即使在对阿片类药物产生耐受性的动物中也是如此。这项于九月发表在 《神经元》 杂志上的研究还表明，通过这种途径缓解疼痛不会引起耐受性，不会在治疗停止后产生戒断症状，也不会激活奖励系统，从而限制了成瘾的风险，并使其成为开发有效、非阿片类止痛的可行途径。

“有多种类别的非阿片类药物治疗，但坏消息是，目前没有什么能与阿片类药物相比缓解疼痛的水平，”芝加哥大学麻醉和重症监护教授Daniel McGehee说。“任何替代方案都是一个受欢迎的选择，我们在这里发现了疼痛控制电路，可以产生类似于我们在阿片类药物活动中看到的缓解，没有缺点。

缓解疼痛的不同回路

腹外侧导水管周围灰质（vlPAG）是大脑的一个区域，是控制疼痛系统的重要十字路口。先前的研究表明，针对该区域的电刺激和药物治疗可以缓解疼痛，尽管通过大脑这一部分活动变化改变疼痛的非阿片类药物回路研究较少。这些回路之一涉及神经递质乙酰胆碱， 它影响大脑多个部位的活动.靶向乙酰胆碱受体可以改变疼痛反应，但尚未探索天然产生的乙酰胆碱调节vIPAG中疼痛控制回路的机制。

McGehee和Shivang Sullere是芝加哥大学神经生物学委员会的前研究生，现在是哈佛医学院的博士后学者，也是这项新研究的第一作者，他们研究了乙酰胆碱如何在各种疼痛状态下释放的动力学大脑区域，如炎症，慢性神经病变，或急性疼痛。McGehee的实验室在2017年发表了一篇论文，表明靶向vIPAG中称为α-7（⍺7）的乙酰胆碱受体产生了镇痛作用。人们可能会认为身体会利用这一点，在痛苦的情况下释放更多的乙酰胆碱，但相反，研究人员看到了相反的效果——它被抑制了。然后，该团队着手了解这种情况是如何以及为什么发生的。

⍺7受体通常是一种兴奋性受体，这意味着它在神经系统中产生更多的活动。但是当研究人员将刺激⍺7的药物注射到小鼠体内时，细胞最初的兴奋状态迅速让位于长时间的安静状态，产生了持续数小时的镇痛作用。

“这是一个巨大且极其出乎意料的结果，”McGehee说。“持续的抑制根本不在我们的雷达上。这对我来说一直是一个难题，但我们看到有另一种信号通路的募集，它正在改变钾通道功能并导致这些细胞关闭。

当研究小组测试在对阿片类药物有耐受性的小鼠中增强乙酰胆碱的效果时，他们看到了相同的持久镇痛作用。这是因为乙酰胆碱受体是与阿片类药物使用的不同途径的一部分 – 两者独立运作，如果在阿片类药物回路中产生耐受性，乙酰胆碱的作用不会改变。这些动物也没有表现出依赖或偏好的迹象，在这些环境中，它们接受了在没有疼痛的情况下刺激更多乙酰胆碱的药物，这是一个好兆头，表明它没有成瘾性。

单独的成像实验还表明，表达⍺7的细胞中较高水平的活性与动物经历的更高水平的疼痛相关：当这些相同的细胞被抑制时，疼痛也会减轻。

“这些细胞不仅可以缓解疼痛，还可以准确地反映生物体的疼痛状态。通过成像方法，我们可以重复地监测vlPAG中的这些神经元和乙酰胆碱。这为我们提供了生物体疼痛状态的有价值的生物标志物，“Sullere说。“乙酰胆碱的这种未开发的作用也表明它可能参与有助于慢性疼痛状况发展的中枢敏化过程。修改乙酰胆碱信号传导提供了缓解疼痛和防止慢性疼痛状态建立的机会。

新的止痛药物的机会

这项工作的结果指出了通过刺激乙酰胆碱的释放或靶向⍺7受体来开发新的止痛药物的多种机会。McGehee说，针对这些受体的药物已经针对多种疾病进行了测试，但尚未作为止痛药。

“这是镇痛药新发展的潜在有价值的目标，”他说。“我们看到抑制这些细胞在控制疼痛方面很重要，这是一种非常深刻的机制，效果很好，程度与我们在阿片类药物中看到的程度相似。

Alissa Kunczt是芝加哥大学的前学生，现在威斯康星大学麦迪逊分校的MD / PhD课程，是另一位作者。

引文：“尽管阿片类药物耐受，但仍能缓解疼痛的胆碱能回路。Sullere、Kunczt 和 McGehee，神经元，2023 年 9 月 20 日。

资助：美国国立卫生研究院

—改编自 芝加哥大学生物科学部首次发表的一篇文章。