通过分子图谱了解大脑

科学中一个长期存在的谜团是，超过1亿个神经元如何协同工作，创建一个网络，形成我们是谁的基础，包括每个人的思想，情感和行为。

绘制这些细胞星座并发现它们的功能一直是全球数十名21世纪分子制图师的长期目标，作为美国国立卫生研究院大脑倡议细胞普查网络项目的一部分。该图谱的首要目的是帮助神经科学研究的发展。希望它能让科学家更好地了解脑部疾病以及自闭症和抑郁症等疾病背后难以解决的医学奥秘。

现在，发表在 《科学进展》 上的一系列新研究以前所未有的水平和规模揭示了大脑内部分子运作的广泛特征。

作为更好地了解人类和动物大脑进化的努力的一部分，由宾夕法尼亚大学，亚利桑那州立大学，华盛顿大学和布罗特曼巴蒂研究所的科学家领导的研究小组生成了世界上最大的灵长类动物全脑图谱。

“这些数据还将提供复杂的人类相关社会行为和疾病的关键和急需的地图，以及识别这些细胞和跨物种网络的异同的基础，”资深合著者，宾夕法尼亚大学整合知识教授Michael Platt说。

该团队的目标是识别和检查许多脑细胞（神经元和非神经元），并使用最先进的单细胞技术进行完整的分子分析。

“绘制成年灵长类动物大脑中细胞的位置和作用对于理解人类认知和行为的进化以及确定出现问题并导致神经系统疾病时会发生什么至关重要，”亚利桑那州立大学（ASU）的资深合著者Noah Snyder-Mackler说。

通过研究来自30个不同大脑区域的数据，研究人员精心构建了一个全面的图谱，一个细胞一个细胞。总的来说，这个图谱代表了成年灵长类动物大脑的420万个细胞图谱。对于每个细胞核，他们分析了基因表达（258万个转录组）和DNA基因调控区域（159万个表观基因组）。

研究人员表示，这种“多组学”方法借鉴了多个“组”数据集，如转录组和表观基因组，使他们能够深入研究定义独特脑细胞类型的分子蓝图，提供更深入的理解和详细的细胞操作潜力。

“我们的数据已经开放并提供给科学界和更广泛的公众，代表了迄今为止灵长类动物中最大，最全面的多模态分子图谱，并且对于探索大脑的许多细胞如何聚集在一起以引起灵长类动物的行为复杂性至关重要，包括人类，”华盛顿大学的资深合著者Jay Shendure说。 布罗特曼·巴蒂研究所所长。

从基因表达谱中，研究人员能够识别出数百种分子不同的脑细胞类型。他们还发现，整个大脑的细胞组成差异很大，揭示了区域特异性功能的细胞特征，从参与脑细胞通讯的神经递质到支持有助于喂养和保护大脑免受阿尔茨海默氏症等疾病的细胞。

研究人员使用他们的数据调查了与神经系统疾病，紊乱，综合征，行为或其他特征的风险相关的53种表型。他们的结果捕获了与神经系统疾病有关的细胞类别的已知作用，包括与心源性栓塞性中风或缺血性中风相关的细胞，这是人类神经系统死亡的主要原因。

他们还发现，与阿尔茨海默病相关的基因往往属于DNA调控区域，这些区域只能在小胶质细胞（保护神经元的大脑主要免疫细胞）中进入，这与小胶质细胞增殖和激活在阿尔茨海默病中的突出作用一致全基因组关联研究（GWAS）。

“我们确定了神经系统疾病的遗传风险与特定细胞类型的表观基因组状态之间的许多关联，其中一些尚未连接，”ASU的共同主要作者Kenneth Chiou说。他们发现的许多新调控区域使研究小组能够在细胞水平上探索神经系统疾病风险的遗传结构。

另一种类型的细胞类别，篮子细胞，富集了最多的GWAS表型，包括精神分裂症，双相情感障碍，重度抑郁症以及最强烈的癫痫等疾病。他们还发现帕金森病相关位点在神经胶质OPC，少突胶质细胞和星形胶质细胞类别的开放区域中富集。

最后，他们发现，在他们的分析中，与注意力缺陷/多动障碍（ADHD）相关的可遗传位点仅在中等多刺神经元的开放区域中富集。中等多刺神经元与行为多动有关，并通过激活星形胶质细胞介导的突触发生来扰乱注意力。他们的研究结果表明，中等多刺神经元可能是未来ADHD相关研究的一个有希望的新靶点。

多组学图谱现在为全球研究界提供了一个开放的资源，用于进一步研究人类大脑的进化并确定疾病干预的新目标。

Michael Platt是宾夕法尼亚大学综合知识教授和James S. Riepe大学教授，神经科学教授，心理学教授和市场营销教授，在宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院，艺术与科学学院和沃顿商学院任职。

其他作者包括宾夕法尼亚大学的马丁·博伦、塞巴斯蒂安·特伦布莱和迈克尔·蒙塔古、莉亚·斯塔里塔和杰伊·沙纳德;亚利桑那州立大学的肯尼斯·邱、特丽莎·津特尔、玛德琳·安德鲁斯和诺亚·斯奈德-麦克勒;艾伦细胞谱系追踪发现中心的Jay Shendure;美国卫生与公众服务部（国家心理健康研究所）的亚历克斯·德卡西恩;波多黎各大学的梅尔温·马丁内斯;西雅图儿童研究所的Cailyn Spurrell和Aishwarya Anand Gogate;以及布罗特曼·巴蒂精准医学研究所的Lea Starita，Cailyn Spurrell，Aishwarya Anand Gogate和Diana O’Day。

这项研究得到了美国国立卫生研究院的支持（拨款U01-MH121260、R01-AG060931、R00-AG051764、R01-HG010632、R01-MH118203、R01-MH096875、R37-MH109728、R21-AG073958、R01-MH108627、R56-AG071023、R56-MH122819、T32-AG000057、K99-AG075241和P40-OD012217）;美国国家科学基金会（资助TIP-2110037和BCS-1800558）;考夫曼基金会（赠款KA2019-105548）;加拿大研究主席（拨款950-231257）;和加拿大研究协调委员会（赠款NFRFE-2018-02159）。