800万美元用于研究致命儿科疾病中脑细胞死亡的根本原因

圣路易斯华盛顿大学医学院的一个大型研究小组从美国国立卫生研究院（NIH）国家神经疾病和中风研究所获得了近800万美元，以帮助确定致命的儿科神经退行性疾病中脑细胞死亡的根本原因。

该赠款是首届多学科，大胆和创新神经科学合作机会（COMBINE）计划的一部分，该计划为来自不同领域的研究人员小组提供资金，以解决神经科学中超出单个实验室限制的复杂问题。六个致力于合作、跨越技术和概念界限以及促进参与研究人员和研究参与者的平等机会的团队获得了为期五年的资助。

“我们知道患有神经退行性疾病的年轻患者的神经元会死亡，但我们不清楚为什么，”医学院儿科副教授Marco Sardiello博士说。“我们希望绘制最终导致细胞死亡的途径，作为开发疗法的可能切入点。途径由相互作用的蛋白质和分子组成，理论上，其中许多可以用来设计治疗策略。但我们需要首先定义这些分子，否则就没有明确的前进道路。

这项新拨款汇集了儿科，遗传学，生物信息学和精神病学的科学家，以了解细胞如何以及为什么在影响大脑的两种溶酶体贮积症（LSD）中死亡。LSD包括50多种遗传疾病，这些疾病单独是罕见的，但总的来说很普遍，并影响身体的不同部位。研究人员将研究的两种LSD – Sanfilippo综合征和晚期婴儿神经元蜡样脂褐质沉着症 – 影响看起来健康的儿童，直到他们进入幼儿期并开始在发育里程碑上倒退，随着时间的推移失去越来越多的技能。智力和认知功能也会下降，肌肉协调也会下降，通常会导致青春期死亡。没有治愈方法，减缓疾病进展的疗法是有限和侵入性的。这项资助的研究旨在为开发可能阻止脑细胞死亡的疗法奠定基础。

几十年来，溶酶体贮积症中细胞死亡的普遍解释没有改变。细胞的胃 – 溶酶体 – 无法消化细胞废物，积累碎片，直到细胞变得太满而无法发挥作用并死亡。然而，该领域有证据表明不满足这种范式，暗示了流行的理论可能只是部分正确。

儿科百年教授兼儿科遗传学与基因组医学部主任Patricia I. Dickson医学博士分别于2018年和2020年将儿科教授Jonathan D. Cooper博士和Sardiello招募到华盛顿大学。在各自的工作面试中，头脑风暴会议为采用团队科学方法奠定了基础。

他们首先从神经基因组学和信息学中心获得了种子资金，该中心由精神病学教授Carlos Cruchaga博士领导，通过编写一个试点项目，其中还包括遗传学副教授William Buchser博士和麦克唐纳基因组研究所变异阐明功能成像核心设施的主任。他们将Cruchaga和儿科助理教授Fuhai Li博士加入团队，他们一起开始完善研究路线并收集数据。当NIH的新资助机会要求挑战现有范式的创新研究时，时机是完美的。

根据研究小组的说法，溶酶体和细胞的指挥中心细胞核之间的通信故障是出现问题并导致脑细胞死亡的有趣可能性。研究人员拥有尖端的工具来识别溶酶体中的分子，这些分子可能向溶酶体和细胞核内基因之间通信的蛋白质发出错误的信息。研究小组质疑这些分子是否可能是溶酶体贮积病的根本原因。

“我们有工具来确定哪些脑细胞 – 神经元，小胶质细胞，少突胶质细胞和星形胶质细胞 – 有助于Sanfilippo综合征和晚期婴儿神经元蜡样脂褐质沉着症的疾病结果，”Cooper说。

他们还计划使用人工智能系统来评估细胞的特征 – 类似于大脑如何快速识别熟悉的面孔。因为他们可以通过评估病态细胞的独特特征来定义它，所以他们可以通过改变他们发现的任何新途径来扰乱系统，并询问这如何影响细胞的健康 – 它会使它变得更好还是更糟？

研究人员还将分析患有溶酶体贮积病儿童的小鼠和人类细胞样本。患者从整个地区前往华盛顿大学寻求治疗，那里的儿科遗传学家专门治疗患有这些疾病的儿童。研究人员致力于通过与支持受影响家庭的非营利组织合作来招募不同的研究参与者。为了包括来自代表性不足社区的儿童，他们将与这些社区接触以提高认识。

该项目的其他研究人员是：Yun Ju Sung博士，精神病学和生物统计学副教授;Philip R.O. Payne博士，珍妮特和伯纳德贝克尔教授，信息学，数据科学和生物统计学研究所所长，健康信息和数据科学副院长，医学院首席数据科学家;Jaiprakash Sharma博士，儿科讲师;Abhinav Diwan，医学博士，医学，细胞生物学和生理学以及妇产科教授;和年轻的Ah Goo博士，生物化学和分子生物物理学，遗传学教授，麦克唐纳基因组研究所质谱技术访问中心主任。该团队还将与意大利Humanitas研究医院代谢组学核心设施的联合负责人Giuseppe Martano博士合作。

根据NINDS的“增强多元化观点计划”要求，该团队旨在扩大每个团队成员的声音，包括实习生，初级调查员和所有职业阶段的个人。

“通过这项跨学科团队科学资助，每个人都平等地做出贡献，”迪克森说。“我们确实需要整合不同的学科和工具，因为没有一个实验室可以完成我们的目标。我们需要每个人的新想法和独特的视角来实现这一目标。

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联合奖由美国国立卫生研究院（NIH）国家神经疾病和中风研究所颁发，批准号为1RM1NS132962-01。

关于华盛顿大学医学院

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