在背景下研究癌症以阻止其生长

被称为转录因子的蛋白质就像分子交通警察，告诉基因何时停止和离开。如果它们出现故障 – 科学家称之为失调 – 转录因子停止协调健康的基因表达，而是成为癌症等疾病的驱动力。

不出所料，失调的转录因子引起了希望为疾病创造新疗法的研究人员的大量关注。但转录因子已被证明很难给药，部分原因是它们在细胞中各种相互依赖的信号分子的背景下起作用。

麻省理工学院的衍生公司Kronos Bio正在研究那些更大的信号网络，以寻找破坏转录因子活性的新方法。通过在自然细胞环境中观察转录因子，该公司相信它可以为由失控转录驱动的许多疾病开发更有效的治疗方法。

Kronos 的一项关键使能技术是一种筛选工具，它允许科学家研究转录因子如何与其他分子相互作用。Kronos创始人和麻省理工学院生物工程副教授Angela Koehler在近二十年中为该工具做出了重要贡献，她今天继续在实验室中使用它来研究转录因子。

“转录因子永远不会孤立地工作，”Kronos Bio首席执行官Norbert Bischofberger说。“它们通过多种复杂的蛋白质复合物工作。安吉拉率先在他们工作的细胞环境中筛选化合物，我们正在这项工作的基础上再接再厉。

Kronos已经在临床试验中瞄准了所有疾病相关转录因子（称为MYC）的母亲。MYC存在于每个细胞中，但某些肿瘤细胞会显着过度表达MYC，依靠其不断的转录来驱动癌症生长。Kronos 目前正在对复发或耐药性 MYC 依赖性肿瘤患者进行 1/2 期研究，包括卵巢癌和三阴性乳腺癌患者。该公司在临床试验中的另一种药物靶向一种与急性髓系白血病转录失调相关的分子。

如果试验成功，Kronos相信其方法将使其能够开发与转录功能障碍相关的许多其他癌症的治疗方法。

“如果你看一下肿瘤基因组图谱，大约一半的肿瘤已经扩增了MYC，如果你看三阴性的乳腺癌和卵巢癌，它是80%，”Bischofberger解释说。“如果你能找到基本上降低放大的MYC水平的药物，你就可以取出广泛的人类肿瘤，其中MYC是恶性表型的驱动因素。这是改善患者生活的巨大机会。

从平台到产品

Koehler对转录因子的兴趣可以追溯到2000年代初。作为麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所的一名研究员，她仍然是该研究所的成员，她是一个小组的一员，该小组开发了一种低成本的方法来筛选不同结合特性的分子。该方法可用于寻找调节转录因子的分子，并引起了制药公司的兴趣。

“业界真正喜欢的是，我们不需要纯化蛋白质来运行筛选，”Koehler解释说。“我们可以从细胞，甚至可能是患者细胞中获得大型蛋白质复合物，并在蛋白质复合物中寻找我们感兴趣的靶标，这反映了评估分子的更天然状态。

当Koehler在麻省理工学院开始她的实验室时，她使用这种方法来寻找与MYC结合的分子。在数十年的药物开发中，许多靶向MYC的尝试都失败了，因为它是一种分子难以锁定的蛋白质。

“问题是MYC在这个目标桶中，许多人称之为不可成药，”Koehler说。“这是一个转录因子，而且超级软。它缺乏形状，而且高度无序，所以分子很难找到一个结合口袋。

Koehler和她的合作者在一次会议上展示了他们对MYC结合分子的早期工作，引发了投资者的兴趣。

“接下来的两三个月，我的办公室就像一扇旋转门，风险资本家不仅想谈论分子，还想了解我们用来发现分子的平台——这实际上是人们更感兴趣的地方，”Koehler回忆道。

同年晚些时候，她创办了Kronos Bio，与麻省理工学院的技术许可办公室合作，为该公司授权筛选平台和一些特定分子。Deshpande技术创新中心资助了Koehler的一些早期工作，今年夏天成为该中心的教务主任的Koehler也表示，这有助于她与投资者和生物技术行业的其他人建立联系。

Koehler实验室的两名成员成为公司的前两名员工。然后，Koehler遇到了Bischofberger，他在吉利德科学公司担任了27年的研发主管，并希望进入一家初创公司。

从那时起，Kronos走上了一条曲折的道路，以开发目前正在临床试验中研究的最终分子。（她在会议上提出的初始分子没有成功。Kronos 的一些临床前工作是与 Broad 研究所合作完成的，Koehler 是该研究所的成员。Koehler也是科赫综合癌症研究所的副主任和麻省理工学院精准癌症医学中心的创始人，她是Kronos Bio科学顾问委员会的成员，并表示她正在像其他人一样关注公司的临床进展。

“作为创始人，你正在寻找的是你信任的一群合适的人来做出正确的决定，”Koehler说。“我是四个孩子的妈妈，我经常说，这就像你正在寻找合适的大学送你的孩子去，但你必须退后一步，让他们过自己的生活。我就是这么看的。

给不可下药的人下药

Kronos Bio的候选药物每天口服一次，这使患者无需经常去医院进行静脉输注。除了靶向MYC依赖性肿瘤外，Kronos的药物还在人体中进行测试，以解决肉瘤等其他转录成瘾癌症。

“肉瘤不像其他肿瘤那样广泛突变;它通常只是一个简单的转录因子融合，“Bischofberger说。“最好的例子是尤因肉瘤。这是两个转录因子融合在一起的。这些都是由异常转录驱动的，这是我们很高兴能够追求的东西。

该公司计划在今年年底前展示其试验的安全性数据，并在2024年中期之前提供数据，显示其主要候选药物是否可以缩小MYC依赖性肿瘤。

“你想看到的是肿瘤缩小，因为这些肿瘤都不会自行缩小，”Bischofberger说。

无论这些候选药物的成功如何，Bischofberger认为Kronos正在为一个研究不足的治疗领域做出重要贡献。

“大约有1,500种转录因子，其中大约200种已知与癌症有关，但很少有人被药物，”Bischofberger说。“已被药物化的转录因子已经取得了广泛的成功 – 例如在多发性骨髓瘤中。这是一个巨大而开放的领域。