有毒蛋白质如何在阿尔茨海默氏症和其他疾病中积累？

在正常情况下，tau蛋白是大脑基础设施的一部分，对于将神经元稳定到适当的形状很重要。但有时tau会打结成缠结并变成有毒，伤害脑组织并引起tau病，这是一组以学习，记忆和运动问题为特征的脑部疾病。阿尔茨海默病是最常见的tau病，但该组还包括帕金森病，慢性创伤性脑病（CTE）和几种罕见的遗传病。

为了寻找防止这些破坏性tau缠结的方法，圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员已经确定了它们发展的关键一步。研究人员说，在这一步进行干预可能会阻止导致脑损伤的破坏性级联事件。研究结果于9月20日发表在《分子精神病学》杂志上。

“Tauopathes是毁灭性的疾病，目前治疗选择有限，它们都具有tau聚集的特征，”资深作者，精神病学教授Celeste Karch说。“长期以来，我们一直在思考是否存在影响tau聚集的共同过程的因素，如果是这样，我们是否可以将这些因素作为一种新的治疗方法。这些发现使我们离找到一种方法来干预和阻止导致痴呆的tau聚集过程更近了一步。

第一作者Reshma Bhagat是一名博士后研究员，他提出了在一组被称为长非编码RNA（lncRNA）的RNA分子中寻找这些因子的想法，这些RNA分子没有翻译成蛋白质。从历史上看，RNA不被认为是生物过程中的活性元素，大多数疾病研究都没有关注它们。直到过去十年，科学家们才认识到这些RNA分子可以在疾病过程中发挥关键作用。Bhagat对lncRNA产生了兴趣，因为它们参与调节不同的细胞过程，并且与癌症有关。

为了研究lncRNA在tau病中的作用，研究人员从三个患有遗传性tau病的人的皮肤细胞开始，每个人都携带不同的tau基因突变。利用分子技术，研究人员将皮肤细胞转化为携带三种突变的大脑神经元。为了进行比较，他们使用一种称为CRISPR的分子技术来纠正一些皮肤细胞中的突变，然后再将它们转化为神经元。通过这种方式，他们能够获得有和没有tau突变的人脑细胞，这不需要使用人类脑组织。

使用这些细胞，研究人员鉴定了15种lncRNA，与基因匹配的对照组相比，这些lncRNA在tau突变的脑细胞中显着增加或减少。一种lncRNA特别突出：SNHG8，它不仅在具有tau突变的三个人脑细胞中低，而且在具有tau突变的小鼠和死于三种不同tau病中的任何一种的人的脑样本中也很低：阿尔茨海默病，额颞叶变性伴tau病理学或进行性核上性麻痹。换句话说，无论突变，物种或疾病如何，SNHG8水平在tau病中都下降 – 所有迹象都表明其在常见病理过程中的作用。

进一步的研究表明，具有低SNHG8水平的神经元也具有高水平的应激颗粒，RNA-蛋白质复合物的形成以帮助细胞在压力情况下生存，例如过热或低氧，并在威胁过去后分解。应力颗粒富含tau，其中存在危险。如果形成过多的应激颗粒，或者如果它们含有突变的tau，特别容易缠结 – 就像遗传tau病的情况一样 – 压力颗粒可以通过浓缩tau来启动聚集过程。

“如果我们能以某种方式靶向这种压力诱导的蛋白质聚集途径，也许我们可以抑制tau病理学的发展，”Bhagat说。

Bhagat回到了带有tau突变的人类神经元，这是她从tauopathy患者的皮肤细胞中发展出来的。这些细胞表现出持续的低水平SNHG8和高水平的应激颗粒。通过替换缺失的SNHG8，她能够降低这些细胞中应激颗粒的水平。

“这真的是杀手实验，”卡尔奇说。“这表明lncRNA正在影响应激颗粒的形成，并且该途径可以靶向治疗各种tau病。

Bhagat，Karch及其同事正在努力鉴定可以支撑SNHG8水平的化合物，并研究这些化合物在tau聚集和tauopathy动物模型中的影响。

---

Bhagat R， Minaya MA， Renganathan A， Mehra M， Marsh J， Martinez R， Eteleeb A， Nana AL， Spina S， Seeley WW， Grinberg LT， Karch CM. 长非编码RNA SNHG8驱动tau病中应激颗粒的形成。分子精神病学。九月 20， 2023.DOI： 10.1038/s41380-023-02237-2

这项研究得到了美国国立卫生研究院（NIH）的支持，批准号P30 AG066444，RF1 NS110890，U54 NS123985，K24 AG053435和UL1TR002345;和雨水慈善组织。

关于华盛顿大学医学院

WashU Medicine 是学术医学领域的全球领导者，包括生物医学研究、患者护理和教育计划，拥有 2,800 名教职员工。其美国国立卫生研究院（NIH）的研究资金组合是美国医学院中第三大，在过去六年中增长了52%，加上机构投资，WashU Medicine每年承诺超过10亿美元用于基础和临床研究创新和培训。其教师实践一直位居全国前五名，在65个地点有1,800多名教师医生执业，他们也是BJC HealthCare的Barnes-Jewish 和St. Louis儿童医院的医务人员。WashU Medicine 在医学博士/博士培训方面有着悠久的历史，最近投入了 1 亿美元用于医学生的奖学金和课程更新，并且是每个医学亚专业以及物理治疗、职业治疗、听力学和通信科学的一流培训计划的所在地。

最初由医学院出版