研究解释了为什么某些免疫疗法并不总是像预测的那样起作用

被称为检查点阻断抑制剂的抗癌药物已被证明对一些癌症患者有效。这些药物通过消除身体T细胞反应的刹车来起作用，刺激这些免疫细胞破坏肿瘤。

一些研究表明，这些药物在肿瘤具有大量突变蛋白的患者中效果更好，科学家认为这是因为这些蛋白质为T细胞提供了丰富的攻击靶点。然而，对于至少50%的肿瘤表现出高突变负荷的患者，检查点阻断抑制剂根本不起作用。

麻省理工学院的一项新研究揭示了为什么会这样的可能性。在一项对小鼠的研究中，研究人员发现，与测量突变的总数相比，测量肿瘤内突变的多样性可以更准确地预测治疗是否会成功。

如果在临床试验中得到验证，这些信息可以帮助医生更好地确定哪些患者将从检查点阻断抑制剂中受益。

“虽然在正确的环境中非常强大，但免疫检查点疗法并非对所有癌症患者都有效。这项工作清楚地表明了癌症中遗传异质性在确定这些治疗的有效性中的作用，“David H. Koch生物学教授，麻省理工学院科赫癌症研究所成员Tyler Jacks说。

插 孔;彼得·韦斯特科特（Peter Westcott），前麻省理工学院杰克实验室博士后，现在是冷泉港实验室的助理教授;EMBL欧洲生物信息学研究所（EMBL-EBI）的研究小组负责人Isidro Cortes-Ciriano是该论文的高级作者，该论文今天发表在 Nature Genetics上。

突变的多样性

在所有类型的癌症中，一小部分肿瘤具有所谓的高肿瘤突变负担（TMB），这意味着它们在每个细胞中都有非常多的突变。这些肿瘤的一个子集具有与DNA修复相关的缺陷，最常见于称为DNA错配修复的修复系统。

由于这些肿瘤具有如此多的突变蛋白，因此它们被认为是免疫疗法治疗的良好候选者，因为它们为T细胞提供了大量潜在的攻击靶点。在过去的几年中，FDA已经批准了一种名为pembrolizumab的检查点阻断抑制剂，它通过阻断一种叫做PD-1的蛋白质来激活T细胞，以治疗几种具有高TMB的肿瘤。

然而，随后对接受这种药物的患者进行的研究发现，即使他们的肿瘤具有很高的突变负担，他们中的一半以上也没有很好的反应或仅表现出短暂的反应。麻省理工学院的研究小组着手探索为什么有些患者比其他患者反应更好，通过设计密切模拟高TMB肿瘤进展的小鼠模型。

这些小鼠模型携带驱动结肠和肺癌癌症发展的基因突变，以及当这些肿瘤开始发展时关闭DNA错配修复系统的突变。这导致肿瘤产生许多其他突变。当研究人员用检查点阻断抑制剂治疗这些小鼠时，他们惊讶地发现它们都没有对治疗反应良好。

“我们证实，我们非常有效地灭活了DNA修复途径，导致大量突变。这些肿瘤看起来就像人类癌症一样，但它们并没有被T细胞浸润，而且它们对免疫疗法没有反应，“韦斯科特说。

研究人员发现，这种缺乏反应似乎是肿瘤内异质性现象的结果。这意味着，虽然肿瘤有许多突变，但肿瘤中的每个细胞往往具有与大多数其他细胞不同的突变。因此，每个单独的癌症突变都是“亚克隆的”，这意味着它在少数细胞中表达。（“克隆”突变是在所有细胞中表达的突变。

在进一步的实验中，研究人员探索了改变小鼠肺部肿瘤异质性时发生了什么。他们发现，在具有克隆突变的肿瘤中，检查点阻断抑制剂非常有效。然而，当他们通过混合具有不同突变的肿瘤细胞来增加异质性时，他们发现治疗变得不那么有效。

“这向我们表明，肿瘤内异质性实际上混淆了免疫反应，当你患有克隆性肿瘤时，你真的只会得到强烈的免疫检查点阻断反应，”韦斯科特说。

激活失败

研究人员说，这种弱T细胞反应的发生似乎是因为T细胞根本没有看到足够的任何特定的癌蛋白或抗原来激活。当研究人员将含有亚克隆水平的蛋白质的肿瘤植入小鼠时，这些蛋白质通常诱导强烈的免疫反应，T细胞未能变得足够强大来攻击肿瘤。

“你可以拥有这些强大的免疫原性肿瘤细胞，否则应该导致深刻的T细胞反应，但在这种低克隆部分，它们完全隐身，免疫系统无法识别它们，”韦斯科特说。“T细胞识别的抗原不足，因此它们没有充分启动，并且没有获得杀死肿瘤细胞的能力。

为了了解这些发现是否可能扩展到人类患者，研究人员分析了两项小型临床试验的数据，这些试验涉及接受结直肠癌或胃癌检查点阻断抑制剂治疗的人。在分析了患者肿瘤的序列后，他们发现肿瘤更均匀的患者对治疗的反应更好。

“我们对癌症的理解一直在提高，这转化为更好的患者预后，”Cortes-Ceriano说。“在过去的20年里，癌症诊断后的存活率有了显着提高，这要归功于先进的研究和临床研究。我们知道每个患者的癌症都是不同的，需要量身定制的方法。个性化医疗必须考虑到新的研究，这些研究有助于我们理解为什么癌症治疗对某些患者有效，但不是全部。

研究人员说，研究结果还表明，用阻断DNA错配修复途径的药物治疗患者，希望产生更多T细胞可以靶向的突变，可能无济于事，而且可能是有害的。一种这样的药物目前正在临床试验中。

“如果你试图突变现有的癌症，在原发部位已经有许多癌细胞，而其他癌细胞可能已经扩散到全身，你将创建一个超级异质的癌症基因组集合。我们展示的是，由于这种高度的肿瘤内异质性，T细胞反应是混乱的，对免疫检查点治疗绝对没有反应，“韦斯科特说。

该研究由美国国家癌症研究所的科赫研究所支持（核心）拨款，霍华德休斯医学研究所和达蒙鲁尼恩奖学金资助。