斯坦福医学中心牵头的研究发现遗传因素可预防阿尔茨海默氏症和帕金森氏症

斯坦福大学医学院的研究人员和他们的同事了解到，大约每五个人中就有一个人携带一种基因，虽然这种基因在很大程度上默默无闻，但它似乎能保护人们免受阿尔茨海默氏症和帕金森氏症的侵袭。有朝一日，这些幸运儿可能会从一种疫苗中获益更多，这种疫苗可以减缓或阻止这两种最常见的神经退行性疾病的发展。

对来自几大洲不同血统的数十万人的医疗和遗传数据进行分析后发现，携带这种基因版本或等位基因的人患帕金森病或阿尔茨海默病的几率平均降低了 10%以上。

证据表明，一种名为 tau 的蛋白质因在阿尔茨海默氏症患者大脑中聚集而臭名昭著，它也可能以某种神秘的方式参与帕金森病的发病。

美国国家科学院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences）8月29日在线发表的一篇论文介绍了这一发现及其影响。埃马纽埃尔-米格诺（Emmanuel Mignot）医学博士、睡眠医学克雷格-雷诺兹（Craig Reynolds）教授、精神病学和行为科学教授，与伊克巴尔-法鲁克（Iqbal Farrukh）和阿萨德-贾马尔（Asad Jamal）医学博士、神经学和神经科学教授迈克尔-格雷修斯（Michael Greicius），以及法国里尔大学Inserm研究主任让-查尔斯-朗贝尔（Jean-Charles Lambert）博士共同为该论文的资深作者。主要作者包括斯坦福大学医学院定量科学部门计算生物学助理主任 Yann Le Guen 博士、睡眠医学讲师 Guo Luo 博士、前博士后学者 Aditya Ambati 博士和与 Lambert 小组有联系的生物信息学家 Vincent Damotte 博士。

研究中发现的保护性等位基因被称为 DR4。

“米尼奥特说：”在早先的一项研究中，我们发现携带 DR4 等位基因似乎可以预防帕金森病。”现在，我们发现 DR4 对阿尔茨海默病也有类似的影响。

斯坦福大学医学团队将从欧洲、东亚、中东、南美和北美等多个国家收集到的数十个医疗和基因数据库进行了整合。这些数据库共包括 10 万多名阿尔茨海默病患者和 4 万多名帕金森病患者。科学家们对比了患有 DR4 和没有 DR4 的人患阿尔茨海默病和帕金森病的发病率和发病年龄，发现携带 DR4 的人患阿尔茨海默病和帕金森病的风险大约降低了 10%。

“米尼奥特说：”这个帕金森症的保护因子对阿尔茨海默氏症也有同样的保护作用，这让我大吃一惊。”我们发现这一点后的那个晚上，我无法入睡。

研究人员还分析了 7000 多名阿尔茨海默病患者的尸检数据，发现 DR4 携带者的神经纤维缠结（主要由 tau 构成的长丝状聚集体，是阿尔茨海默病的特征）比非 DR4 携带者少，而且发病时间也比非 DR4 携带者晚。神经纤维缠结的存在已被证明与病情的严重程度密切相关。

尽管神经纤维缠结在帕金森病中并不常见，但携带DR4也与帕金森病患者发病较晚有关。

米尼奥特说，这项研究暗示，在阿尔茨海默氏症中扮演重要角色的 tau 可能也会在帕金森氏症中发挥某种作用，尽管这种作用是什么尚不清楚。

细胞表面是其展示窗口

DR4是一种名为DRB1的基因的众多等位基因之一，而DRB1本身又是一个庞大的基因复合体（称为人类淋巴细胞抗原复合体或HLA）中的众多基因之一。

细胞的外膜能将细胞的内部隔绝在外。但这并不是它的全部功能。它还是一个展示窗口，将细胞内的蛋白质片段暴露给免疫系统。

在细胞表面（外膜）例行暴露这些片段或肽–独立的蛋白质片段–可以让游动的免疫细胞对其进行浏览。通过检查细胞表面的肽，这些巡逻的免疫细胞可以看到细胞内部是否发生了什么有趣的事情–即细胞内是否存在外来或改变的蛋白质，分别意味着感染或癌症状态。

专门的蛋白质为这种 “橱窗购物 “提供了便利，它们可以抓住并包裹所有这些多肽，并以最适合免疫识别的方式将其显示在细胞表面。这些特化蛋白质就是 HLA 基因的产物。

在众多的 HLA 基因中，每个基因都有各种各样的等位基因。我们每个人都遗传了不同的等位基因。由于不同的 HLA 等位基因的蛋白质产物与不同的肽结合，肽的种类显示了免疫系统如何因人而异。

当免疫系统发现一种它认为从未见过的表面肽时，它就会对任何表面显示该肽的细胞发起强有力的攻击。有时，这种判断会被证明是认错了人。自身免疫就是这样一种现象。

米格诺认为 DR4 参与了所谓的 “保护性自身免疫”：DR4 知道如何抓住并显示的某种肽实际上是我们细胞制造的一种正常蛋白质–tau–的化学修饰片段。正是这种化学修饰造成了麻烦。

与 tau 的联系？

研究人员注意到 DR4 对阿尔茨海默氏症和帕金森氏症中的 tau 水平和病理状态都有益处，于是将研究重点放在了 tau 上。他们将蛋白分子切成 482 个肽段，这些肽段横跨 tau 的整个序列，然后将它们与 DR4 的蛋白产物（也称为 DR4）一起放入不同的培养皿中，以观察 DR4 是否能与其中任何肽段紧密结合。

此外，研究人员还测试了每种肽在细胞内产生后可能产生的所有生物化学修饰。

DR4 对一种肽的控制力尤其强大。Tau蛋白的这个片段被称为PHF6，在阿尔茨海默氏症患者的大脑中经常会发生一种叫做乙酰化的变化，即在该片段的蛋白质组成构件之一上附着一个小的化学团块。乙酰化的PHF6已经与tau分子聚集成神经纤维缠结的倾向有关。

“Mignot说：”DR4与PHF6结合的唯一肽是乙酰化的PHF6。他指出，众所周知，PHF6乙酰化会促进tau聚集成神经纤维缠结。

Mignot说，乙酰化可能会 “愚弄 “免疫系统，使其认为PHF6是一种外来威胁，从而导致免疫系统攻击并破坏初生的神经纤维缠结。

他认为有可能通过制造一种由乙酰化PHF6组成的疫苗，让DR4在携带者体内发挥更大作用。通过吸引免疫系统对这种修饰肽的注意，这种疫苗可能会干扰 tau 的聚集。米格诺建议说，对于携带任何一种DR4保护性变体（并非所有变体都具有保护性）、大脑已经开始积聚tau聚集体的人来说，疫苗可以延缓阿尔茨海默氏症和可能的帕金森氏症的发病或减缓其进展。

米尼奥特指出，不携带DR4的人不会从这种疫苗中获益。此外，DR4 有多种亚型，它们的基因序列存在微小差异。在 DR4 最常见的六七种亚型中，一种亚型可能在某一血统的人中更为常见，而其他亚型则可能在其他血统的人中更具优势。例如，在东亚人中最常见的 DR4 亚型似乎并不像其他人群中最常见的 DR4 亚型那样有助于抵御任何一种神经退行性疾病。

米尼奥特说，应该通过血液检测来确定哪些人应该接种疫苗，哪些人不应该接种疫苗。

斯坦福大学的技术许可办公室已就与这项研究结果相关的知识产权提交了专利申请。

来自约25个国家的160多名研究人员参与了这项工作。

这项研究得到了美国国立卫生研究院（拨款号：AG060747、AG066206和AG066515）、欧盟、迈克尔-J-福克斯基金会、阿尔茨海默氏症协会、伊克巴尔-法鲁克和阿萨德-贾马尔基金、欧洲阿尔茨海默氏症DNA生物库、日本医学研究开发机构、柏林爱因斯坦神经科学中心、瑞典研究理事会、欧洲研究理事会和瑞典国家临床研究支持机构的资助。