Lenacapavir：药物为多重耐药HIV带来新希望

医学博士Onyema Ogbuagu对寻找治疗HIV的新方法感到兴奋 – 他对lenacapavir非常热情，这是一种最近被FDA批准的用于多重耐药HIV的注射剂，他是该注射剂的首席研究员。他很高兴，在他的整个职业生涯中，他看到艾滋病毒从一种“致命的疾病”变成了一种“非常容易、可控制的疾病”。

艾滋病毒尚无法治愈，但它可以在某人的一生中成功治疗。“因此，在该领域，我们希望确保我们拥有的治疗方法 – 现在是一生的 – 变得更容易，更容易使用，更安全，并且对我们的患者保持高效，”Ogbuagu说，他是医学副教授（艾滋病）和耶鲁大学艾滋病毒/艾滋病计划耶鲁大学抗病毒和疫苗研究计划主任耶鲁大学医学院传染病部门。

通过研究界的集体追求，一类新的HIV治疗方法诞生了：针对HIV-1衣壳的长效HIV药物，HIV-1是一种包含其基因组的锥形结构。

“Lenacapavir是这些药物之一，它是目前[食品和药物管理局（FDA）]批准用于HIV治疗的最长剂量的药物，”Ogbuagu说。Lenacapavir根据Ogbuagu研究中的数据获得了FDA的批准，该研究现已发表在《柳叶刀》HIV上。

Lenacapavir加入了一类新的抗逆转录病毒疗法（ART），“以前从未存在过，”Ogbuagu说。

由于其新颖性，该药物的成功机会很高，因为人们以前从未接触过它。它解决了治疗艾滋病毒药物的最大问题之一：耐药性。

“我们将[HIV多重耐药性]定义为在四种主要药物中的至少三种中对两种或两种以上药物具有耐药性的人，并且所剩无几的有效药物”在每个不同类别中用作治疗，Ogbuagu解释说。

随着时间的推移，有些人的病毒感染会对HIV治疗产生耐药性。其他人则从已经对多种艾滋病毒药物产生耐药性的人那里感染了艾滋病毒。

“他们通常是接受艾滋病毒治疗的人，要么是因为他们服用了错误的药物，要么是因为他们没有按照处方服用药物，他们可能会对艾滋病毒治疗产生耐药性。研究中的人具有多重耐药性，“Ogbuagu解释说。

如何研究来那卡韦

为了进行药物试验的第三阶段，Ogbuagu及其同事用lenacapavir片剂和皮下注射剂治疗了三组患者。

首先，他们测量了lenacapavir如何自行减少参与试验的人体内的病毒。

研究中有三组个体。其中一人立即关闭了他们失败的治疗，并接受了lenacapavir，以及至少一种或多种额外的HIV药物。

对这类患者进行简单治疗一直是该领域的一个挑战，因此来那卡帕韦的批准是我们应该非常自豪的事情。

对于另外两个，研究人员以2：1的比例随机给予莱那卡帕韦一组，另一组给予安慰剂，持续两周。那些在前两周接受来那卡韦片剂的人每周服用一次。两周后，他们添加了新药来取代该人目前服用的无效疗法。

随后，他们对人们进行了测试，以检查他们血液中的病毒拷贝数量。

“我们发现，在接受来那卡韦治疗的人群中，我们抑制了88%的病毒拷贝，而在接受安慰剂的手臂上，我们只抑制了17%，”Ogbuagu指出，“然后我们随访了他们一年。

Ogbuagu补充说，“对于一组艾滋病毒感染者，由于耐药性，不耐受或安全问题，他们的治疗选择非常有限，”该药物设法抑制了超过80%的个体的病毒。“这太不可思议了，”他说。

Ogbuagu说，临床试验是在相对较小的人群中进行的，因为所有HIV患者群体中只有8%或更少具有多重耐药性，并且在研究中符合该定义。尽管如此，该研究的入组人数对于FDA来说已经足够了，因为只有少数人可以满足研究的标准。

当这项研究在FDA的监督下完成，达到研究目标时，该机构批准了927毫克的来那卡帕韦注射液，分为两剂，每年接受两次。300毫克的Lenacapavir片剂被批准仅用作负荷剂量 – 在研究中切换到注射之前用于初始导入选项。

此外，Ogbuagu和他的团队决定在试验中使用来那卡韦片剂，这样人们在COVID-19大流行高峰期错过注射预约时就不会跳过任何剂量。“所以，我们给人们每周服用一次平板电脑作为桥梁，”他说。这种形式的疗法尚未得到FDA的批准，因此不向公众开放。

试验第一年结束时的数据显示，接受注射有助于人们增强免疫系统。Ogbuagu预计，这可能会转化为更好地预防沙门氏菌和结核病等可能的机会性感染，并降低相关的死亡风险。

这种新的HIV药物治疗如何工作

从本质上讲，lenacapavir处理衣壳，衣壳是一种锥形结构，含有HIV的RNA（核糖核酸）和HIV用来进入和复制在人类细胞中的其他蛋白质。这种药物以两种方式起作用：首先，它通过阻止HIV到达受感染细胞的细胞核来中断病毒复制，然后阻止繁殖。

第二种机制是针对HIV基因组已经整合的情况。在这种情况下，来那卡帕韦会干扰病毒后代的产生，“使它们有缺陷，使它们无法感染其他细胞。因此，它在HIV生命周期的早期和后期都起作用，以破坏复制。

Ogbuagu说，这种药物 – 解决HIV-1菌株 – 似乎也具有预防HIV-1的独特能力。他和其他研究人员现在正在招募患者参加其他研究，以进一步评估其目的。

它也是一种非常有效的药物，所以“一点点有很长的路要走，”Ogbuagu说。患者只需要每26周注射一次来那卡帕韦，大约每六个月一次。

除了可能的，主要是轻微的注射部位反应外，他补充说，该药物表明自己是安全的，耐受性良好。

Ogbuagu还强调，莱那卡帕韦注射液应与其他一种或两种艾滋病毒药物联合使用，以治疗艾滋病毒多药耐药性患者。

简化耐多药艾滋病毒的治疗方案

根据Ogbuagu的说法，lenacapavir“为以前没有任何好选择的人打开了简化治疗的大门。

患者必须到诊所接受注射的事实给了提供者更多的控制权，因为他们可以确保药物得到正确管理，并且所有剂量都及时给予。这对于因工作时间表、住房不安全或他们可能不得不面对的“太多其他健康挑战的社会决定因素”而面临接受艾滋病毒治疗障碍的人来说非常重要。

Ogbuagu补充说，它还减少了“与[服用]每日药丸相关的耻辱感”。

“为这种类型的患者提供简单的治疗一直是该领域的一个挑战，”Ogbuagu总结道，“因此，来那卡帕韦的批准是我们应该非常自豪的事情。