增强免疫防御：研究人员揭开了特化T细胞征服肿瘤的秘密

“注定要在屏障组织部位终身部署的T细胞是专业的生存主义者，”生物科学学院分子生物学系教授，新论文的资深作者Goldrath说。“这些细胞非常擅长保护全身组织，了解它们独特的适应策略教会我们如何设计更好的免疫疗法。

科学团队着手确定这些强大的T细胞是否可以用于免疫系统防御，并更多地了解这些过程是如何展开的。他们的研究结果发表在 《自然》 杂志上，包括来自加州大学洛杉矶分校大卫格芬医学院、加州大学旧金山分校、拉霍亚免疫学研究所、加州大学圣地亚哥分校医学院、田纳西州孟菲斯圣裘德儿童研究医院和北卡罗来纳大学的共同作者。

“免疫系统擅长应对病原体和感染，但它与肿瘤作斗争，”该研究的第一作者Reina-Campos说 ，他在Sanford Burnham Prebys医学发现研究所获得博士学位，并获得la Caixa基金会的研究生奖学金。

研究人员想知道这些非凡的细胞是否掌握着开启免疫系统创新新时代的关键。这在对抗顽固肿瘤的斗争中尤其重要。想象一下您的免疫细胞在其器官据点内适应、茁壮成长和进化。研究人员深入研究了数千个基因的功能，这些基因为这些细胞的生存策略提供了动力。

他们最终发现组织中的T细胞在制造胆固醇分子的复杂生产机器中显示出大幅增加。然而，一个令人惊讶的难题出现了，因为细胞似乎准备好制造胆固醇，但富含胆固醇的饮食削弱了它们的有效性。事实证明，这些聪明的细胞还会产生一种能量增强分子辅酶Q，这是为细胞电池（线粒体）提供动力所必需的，因为它们经历了产生胆固醇的复杂过程。

“最让我惊讶的是这些细胞对饮食的敏感度和反应，”Reina-Campos说，他指出细胞具有内置的传感器系统，可以影响他们的决策。“大自然喜欢具有成本效益的解决方案。如果T细胞检测到胆固醇过多，它将关闭制造它的整个内部生产线，就像如果有人每天提供免费的饭菜，你可能会停止杂货店购物和烹饪一样。他说，这些细胞足智多谋，会拿走他们所能得到的东西，但这并不总是符合他们的最佳利益。

有了这些新知识，研究小组设计了一种巧妙的方法，将细胞的胆固醇制造能力重新定向到产生更多的辅酶Q上。使这项研究受益的是存在一种药物，该药物被用来协调这种变革性的重定向，增强免疫细胞在组织中更成功的生活。“我们非常兴奋，因为我们发现了一种现有的药物，可以将这种封锁准确地放在我们需要的地方。当我们将这些破坏技术应用于肿瘤时，我们帮助T细胞保持充满电的电池，以便它们可以更好地抵抗小鼠的肿瘤，“Reina-Campos说。

调节这一途径的另一种有力方法包括他汀类药物，数百万人用它来抑制胆固醇的形成和治疗心血管疾病。作者发现他汀类药物停止了T细胞电池的充电;因此，在组织中发现的记忆细胞较少。这是因为他汀类药物阻断了上游太远的途径，阻止了线粒体关键分子的产生。尽管他汀类药物的有益心血管作用是无可争议的，但这些结果促使进一步的研究以了解这些免疫调节作用。另一方面，他汀类药物可以提供新的见解和工具来抑制组织中不需要的T细胞活化。

《自然》文章的合著者是：米格尔·雷纳-坎波斯、马克西米利安·希格、凯利·肯纳威克、伊恩·马修斯、乔瓦尼·加莱蒂、维达·卢娜、奎恩汉·阮、黄红玲、贾斯汀·米尔纳、肯尼斯·胡、艾米·维查迪特、娜塔莉·桑蒂拉诺、布里吉德·博兰德、约翰·张、莫希特·贾恩、索尼娅·夏尔马、马修·克鲁梅尔、池洪波、史蒂文·本辛格和阿南达·戈德拉斯。

该研究的资金由美国国立卫生研究院提供（赠款R01 AI067545，P01 AI132122，R01 AI150282，R01 AI072117，R01 CA197363，P01 HL146358和R01 HL157710）;癌症研究所博士后奖学金（CRI2943和CRI4145）;霍华德休斯医学研究所奖学金（GT14887）;国家癌症研究所（授予P30 CA030199 SBP流式细胞术核心）;美国国立卫生研究院（授予P30 DK063720加州大学旧金山分校Parnassus Flow CoLab）和美国国立卫生研究院SIG（授予S10 OD026929加州大学圣地亚哥分校IGM Core）。

注：Goldrath ser是ArsenalBio和Foundery Innovations的科学顾问委员会成员。Chi是金桔生物科学的顾问。Krummel是PIONYR Immunotherapy和Foundery Innovations的创始人和股东。Reina-Campos，Galletti和Goldrath已经提交了一份临时专利申请，“增强癌症免疫治疗的CAR-T细胞性能”，涵盖了与FDFT1和PDSS2操作相关的方法。