科学家揭示蛋白质如何推动多种癌症类型的生长

科学家们已经完成了对驱动多种肿瘤类型癌症的蛋白质的深入分析，这些信息无法仅通过基因组测序来评估。了解蛋白质如何在癌细胞中运作，提高了阻断驱动癌症生长的关键蛋白质的新疗法或触发对癌细胞产生的异常蛋白质的免疫反应的疗法的前景。

在圣路易斯华盛顿大学医学院、麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所、杨百翰大学以及世界各地的其他机构的领导下，临床蛋白质组学肿瘤分析联盟研究了驱动癌症的关键蛋白质及其调节方式。

研究结果于8月14日发表在《细胞》和《癌细胞》杂志上的一组论文中。

临床蛋白质组学肿瘤分析联盟由美国国立卫生研究院（NIH）国家癌症研究所资助。

“在我们努力开发更好的癌症疗法的过程中，这种对驱动肿瘤生长的蛋白质的新分析是癌症基因组测序之后的下一步，”资深作者，华盛顿大学David English Smith杰出医学教授Li Ding说。“通过我们过去对癌细胞基因组进行测序的工作，我们确定了近300个驱动癌症的基因。现在，我们正在研究这些癌症基因启动的机制的细节 – 蛋白质及其调节网络实际上完成了导致不受控制的细胞分裂的工作。我们希望这项分析将成为癌症研究人员寻求为许多肿瘤类型开发新疗法的重要资源。

研究人员分析了大约10，000种涉及10种不同类型癌症的蛋白质。丁强调了此类分析中大量数据的重要性;许多这些重要的癌症驱动蛋白在任何单一癌症中都是罕见的，如果单独研究肿瘤类型，就无法鉴定。该分析包括两种不同类型的肺癌以及结直肠癌，卵巢癌，肾癌，头颈癌，子宫癌，胰腺癌，乳腺癌和脑癌。

“许多驱动癌症的蛋白质存在于多种肿瘤类型中，但频率很低，”丁说，他也是巴恩斯犹太医院和华盛顿大学医学院Siteman癌症中心的研究成员。“当我们一起分析多种癌症类型时，我们增加了检测导致癌症生长和扩散的重要蛋白质的能力。综合分析还使我们能够查明驱动不同类型癌症的主要常见机制。

除了单个蛋白质的功能之外，这些数据还使研究人员能够了解蛋白质如何相互作用以推动癌症生长。如果两种蛋白质的水平彼此相关 – 例如，当一种蛋白质以高水平存在而另一种蛋白质也始终存在时 – 这可能表明这两种蛋白质充当合作伙伴。破坏相互作用可能是阻止肿瘤生长的一种有希望的方法。

这些研究，包括由Broad研究所的Ding和Gad Getz共同领导的一项研究，也揭示了蛋白质可以化学改变以改变其功能的不同方式。研究人员记录了这种化学变化 – 称为乙酰化和磷酸化的过程 – 如何改变DNA修复，改变免疫反应，改变DNA折叠和包装的方式，以及其他可以在驱动癌症中发挥作用的重要分子变化。

该研究还阐明了免疫疗法的有效性。检查点抑制剂等免疫疗法通常在具有大量突变的癌症中效果最好，但即便如此，它们也不适用于所有患者。研究人员发现，大量的突变并不总是导致大量的异常蛋白质，这是免疫系统在攻击肿瘤时的目标。

“对于某些癌症，即使突变具有产生肿瘤抗原的潜力，如果没有异常蛋白质表达，或者很少表达，这种突变可能不是治疗的靶向，”丁说。“这可以解释为什么一些患者对免疫疗法没有反应，即使他们看起来应该这样做。因此，我们涵盖肿瘤抗原表达谱的蛋白质组学研究对于设计针对选定突变的新免疫疗法特别有用。

在另一项研究中，丁的团队确定了DNA甲基化的模式，这是另一种可以影响基因表达方式的化学改变。这种模式可能是关键的癌症驱动因素。在一项重要发现中，研究小组发现了一种分子开关，可以抑制某些肿瘤类型的免疫系统。

四项研究中的最终论文使该联盟使用的数据和分析资源可供更广泛的研究界使用。

“总的来说，这种对许多癌症类型的彻底蛋白质组学和化学修饰分析 – 结合我们对癌症基因组学的长期知识 – 提供了另一层信息，我们希望可以帮助回答许多关于癌症如何生长并设法逃避我们许多最佳治疗的持续问题，”她说。

Yize Li曾是一名博士生，现在是丁实验室的博士后，是其中两篇论文的第一作者，一篇是关于致癌驱动因素的，另一篇是关于数据和资源的。梁文伟，前博士生，丁实验室博士后，是该论文的第一作者，专注于DNA甲基化;Ding实验室的现任博士生Yizhe Song是该论文关于翻译后修饰的共同第一作者。Matthew H. Bailey是丁实验室的前博士生，现在是杨百翰大学的助理教授，是这篇关于致癌驱动因素的论文的共同第一作者。

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临床蛋白质组学肿瘤分析联盟 （CPTAC） 由美国国立卫生研究院 （NIH） 的国家癌症研究所 （NCI） 支持，批准号为 U24CA210955、U24CA210985、U24CA210986、U24CA210954、U24CA210967、U24CA210972、U24CA210979、U24CA210993、U01CA214114、U01CA214116、U01CA214125、U24CA210972、U24CA210979和U24CA270823，以及合同编号GR0012005（CPTAC III 期基因组分析）。此外，该项目部分由NCI，NIH的联邦资金资助，在75N91019D00024，75N91020F00029;和HHSN261201500003I，HHSN26100064。NIH赠款R33CA263705，T32CA203690和T32GM136542提供了额外的资金;莱多斯生物医学合同20X042F01/TO01;和西蒙斯癌症研究中心。

李尹等和临床蛋白质组学肿瘤分析联盟。泛癌症蛋白质基因组学将致癌驱动因素与功能状态联系起来。细胞。八月14，2023。

Geffen Y等人和临床蛋白质组学肿瘤分析联盟。翻译后修饰的泛癌症分析揭示了蛋白质调节的共同模式。细胞。八月14，2023。

梁伟等和临床蛋白质组学肿瘤分析联盟。综合多组学癌症分析揭示了与治疗脆弱性和起源细胞相关的DNA甲基化模式。癌细胞。八月14，2023。

李尹等和临床蛋白质组学肿瘤分析联盟。用于泛癌症分析的蛋白质基因组学数据和资源。癌细胞。八月14，2023。

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