“新”ALS基因破坏神经元的结构并切断其细胞核

几年前的病毒ALS冰桶挑战赛筹集了大量资金，从而发现了与该疾病相关的新基因。其中一个基因是NEK1，其中突变与高达2%的ALS病例有关，使其成为该疾病的最已知原因之一。

但目前尚不清楚突变的基因如何破坏运动神经元的功能并导致其退化和死亡。

西北医学科学家首次发现了这种突变基因如何导致ALS（肌萎缩侧索硬化症）。

研究人员发现突变导致神经元出现两个问题。首先，它导致支撑神经元轴突的结构变得不那么稳定，容易塌陷。（轴突是比人类头发还细的电缆，从细胞中引出，向其他神经元发送电信息。

科学家们发现的第二个问题是，这种突变破坏了神经元以RNA或蛋白质的形式将货物导入其细胞核的能力，这一过程称为核输入。如果没有导入RNA（携带来自DNA的指令）和关键蛋白质，细胞核对细胞功能的操作作用就会被破坏。

该论文于8月16日发表在《科学进展》上。

“通过阐明这两种途径，我们建议这些是这种疾病的重要治疗靶点，”该研究的主要作者，西北大学Feinberg医学院神经病学和神经科学助理教授Evangelos Kiskinis说。

“这一发现很重要，因为过去几年ALS研究的一个重大突破是发现核输入在其他形式的遗传ALS中被破坏，”Kiskinis说。“我们正在将ALS的这种新原因与相同过程被破坏的其他遗传原因联系起来。

Kiskinis说，该领域一个主要的未解决问题是ALS是否是一种疾病，还是同一临床问题“保护伞”下的遗传上不同的较小版本的集合。

“我们的发现 – 在其他遗传形式的ALS中具有相同的破坏性机制 – 使我们相信这是同一种疾病，”Kiskinis说。“这种新的认识对于开发治疗方法和设计针对特定ALS患者群体的最佳临床试验至关重要。

ALS是一种毁灭性的神经退行性疾病，其中大脑中的上运动神经元和下运动神经元和脊髓功能障碍并死亡。它导致自主肌肉运动的丧失，从而导致瘫痪并最终死亡。

神经轴突的结构成分在ALS中不稳定，是微管。Kiskinis知道紫杉醇等抗癌药物靶向并阻止癌细胞分裂，有助于稳定微管。因此，西北大学的研究小组在人类神经元的ALS模型中测试了这些抗癌药物（由ALS患者的干细胞制成）。这些药物在体外稳定了微管，并恢复了ALS突变神经细胞的功能。

Kiskinis说，使用这种抗癌药物来治疗ALS患者将是非常具有挑战性的，因为它们可能会产生严重的副作用，而且剂量范围非常窄，因为过度稳定的微管可能对神经元有毒。然而，这些发现可以作为原理的证明。

“这表明稳定微管是ALS的合理治疗方法，”Kiskinis说。

Kiskinis和他的团队目前正在更精确地了解NEK1如何调节人类神经元中的微管和核输入。他们还在开发增加NEK1功能的方法，以防止ALS中神经元的退化。

其他西北大学作家包括伊丽莎白·麦肯纳、雅各布·曼、瓦西里奥斯·帕帕基斯、弗朗切斯科·亚历山德里尼、瑞安·梅耶斯、汉娜·鲍尔、埃文·卡斯皮、凯瑟琳·卢宾斯基和莉安娜·泰勒兹。