许多患有自闭症谱系障碍的人也会经历不寻常的胃肠道炎症，但迄今为止，科学家们还没有确定这些情况是否存在关联，以及它们之间的联系。
现在，哈佛医学院(Harvard Medical School)和麻省理工学院(MIT)的研究人员通过研究老鼠模型，可能发现了缺失的环节:怀孕期间的感染会导致炎症信号分子白介素-17a (IL-17a)水平升高，这不仅会影响胎儿的大脑发育，还会改变母体微生物群，从而为新生儿的免疫系统在未来的炎症攻击做好准备。
在四个研究从2016年开始,研究文章的第二作者Gloria崔的麻省理工学院和哈佛医学院的小君啊怀孕期间跟踪高架IL-17a如何作用于神经受体在一个特定地区胎儿大脑改变电路的发展,导致autism-like行为症状的小鼠模型。
上个月发表在《免疫》(Immunity)杂志上的新研究发现表明，IL-17a也可以改变后代免疫系统发育的轨迹。
“我们已经证明IL-17a作用于胎儿大脑可以诱发类似自闭症的行为表型，如社会缺陷，”Choi说，他是麻省理工学院Picower学习与记忆研究所和大脑与认知科学系的Mark Hyman Jr.职业发展副教授。“现在我们正在证明，母亲体内同样的IL-17a，通过微生物群落的变化，在后代中产生共病症状，特别是启动的免疫系统。”
研究人员警告说，虽然研究结果还没有在人类身上得到证实，但它们确实提供了一个提示，即自闭症谱系障碍患者的中枢神经和免疫系统问题有一个共同的环境驱动因素:怀孕期间的母亲感染。
哈佛大学医学院布拉瓦尼克研究所免疫学副教授许教授说:“目前还没有机制上的理解，为什么神经发育障碍患者的免疫系统会失调。”“有了这些新发现，我们把这些支离破碎的联系联系在了一起。原因可能是她们在怀孕期间接触了这种增加的炎症。”
跟踪时间
首先，研究小组开始证实，母亲的免疫激活(MIA)会增加后代对肠道炎症的易感性。为此，他们给怀孕的老鼠注射了聚(I:C)，一种模拟病毒感染的物质。正如预期的那样，他们的后代在受到其他炎症刺激时表现出类似自闭症的行为症状以及肠道炎症。在未受影响的对照组中，这些症状和炎症在怀孕小鼠的后代中明显不存在。
研究小组追踪的神经发育异常发生在胎儿还在子宫里的时候，但不清楚改变的免疫反应是何时出现的。为了找到答案，研究人员在出生时交换了幼鼠，这样，免疫激活小鼠出生的幼鼠由来自无炎症对照组的小鼠喂养，而对照组小鼠出生的幼鼠则由患有MIA的小鼠喂养。研究小组发现，患有MIA的老鼠所生的幼鼠，在对照组老鼠的抚养下，表现出类似自闭症的症状，但没有肠道炎症。对照组小鼠出生的幼鼠，但被患有MIA的小鼠抚养，没有表现出类似自闭症的症状，但确实经历了肠道炎症。研究结果表明，虽然神经发育途径在出生前改变了，但免疫反应在出生前也发生了改变。
Microbiome-mediated分子机制
但仍有一个问题不容忽视:患MIA的老鼠是如何在出生后对幼鼠进行这种免疫改变的影响的?其他研究发现，母体微生物群可以影响后代的免疫系统发育。为了检验MIA模型中是否存在这种情况，研究人员检查了MIA小鼠和对照组小鼠的粪便，发现微生物群落的多样性有显著差异。
然后，为了确定这些差异是否有因果关系，研究人员在“无菌”环境中培养了一组新的雌性小鼠，这意味着这些小鼠体内或身体上不携带任何微生物。然后，科学家们将MIA小鼠或对照小鼠的粪便移植到这些无菌小鼠中，这些小鼠随后怀孕。与对照组不同，接受MIA小鼠粪便的小鼠所生的幼鼠表现出肠道炎症。这些结果表明，在饲养过程中，MIA小鼠的微生物群改变导致了后代的出生后免疫启动。
研究小组测量的肠道炎症反应的显著差异之一是T细胞(一种主要的免疫细胞)产生IL-17a的增加。IL-17a是在MIA小鼠中上调的细胞因子。当科学家们将患有MIA的小鼠的后代的T细胞与对照组的后代进行比较时，他们发现在MIA的后代中，CD4 T细胞更有可能分化为Th17细胞，而Th17细胞反过来又会释放IL-17a。
这一发现促使研究人员去观察不同组的CD4 T细胞如何改变基因转录的潜在差异。暴露于MIA动物微生物群的小鼠的CD4 T细胞有更高的T细胞激活基因表达，这表明它们在应对感染时更容易产生T细胞依赖性免疫反应。
“因此，母亲在怀孕期间IL-17a的增加会导致后代在免疫挑战时产生更多的IL-17a，”Choi说。
在确定了后代的免疫系统会因孕期感染而暴露于母亲改变的微生物群而变得失调之后，剩下的问题是，最初微生物群是如何改变的。
由于怀疑IL-17a，研究小组测试了阻断细胞因子的抗体的作用。当他们在免疫激活之前阻断了怀孕小鼠的IL-17a时，他们的后代在以后的生活中不会出现肠道炎症。当研究人员重复将MIA粪便移植到无菌小鼠的实验时，这也是正确的，这次包括了IL-17a阻滞剂的怀孕MIA小鼠的粪便。再次，在母体感染中阻断IL-17a会产生一种微生物，这种微生物不会不适当地启动后代的免疫系统。
长期的问题
许文硕表示，研究结果强调了怀孕期间的环境暴露，如感染，可能会对后代产生长期的健康后果，这种担忧一直存在，但可能会因COVID-19大流行而加剧。他说，还需要进一步研究，以确定对感染SARS-Cov-2的母亲所生孩子的长期影响。
Choi补充说，炎症和神经退行性疾病(如阿尔茨海默氏症)之间出现的联系可能也需要进一步的研究，因为该团队发现，母亲感染会导致后代炎症增强。
许文硕实验室的金恩河(Eunha Kim)和白东基(Donggi Paik)是这项研究的共同主要作者。其他调查人员包括里卡多·拉米雷斯(Ricardo Ramirez)、德兰尼·比格斯(Delaney Biggs)、朴永俊(Youngjun Park)和权浩根(Ho-Keun Kwon)。
这项工作得到了韩国国立研究基金会、金廷浩神经发育研究基金、西蒙斯基金会孤独症研究计划、国立卫生研究院、N of One孤独症研究基金会和Burroughs Wellcome基金的支持。
改编自麻省理工学院的一篇新闻稿。
文章旨在传播新闻信息，原文请查看https://news.harvard.edu/gazette/story/2022/01/link-between-inflammation-and-autism-found-within-mouse-models/