想象一下，你可以通过一个微小的基因来治愈癌症。想象一下，相同的基因出现在每一种主要癌症中，包括乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肝癌和结肠癌。想象一下，基因对健康活动不是必需的，所以你可以在很少或没有负面副作用的情况下攻击它。
癌症生物学家宜宾康花了超过15年调查一个鲜为人知但致命的MTDH基因,或metadherin,使癌症在两个重要方面,他现在可以禁用,在小鼠和人类组织,有针对性的实验处理,将准备在几年内人体试验。他的研究发表在今天出版的《自然癌症》杂志上的两篇论文上。
“你找不到比这更好的药物靶点了:MTDH对于大多数人类癌症很重要,对正常细胞不重要,而且它可以消除,没有明显的副作用,”Kang说,普林斯顿大学分子生物学和华纳兰波特/ Parke-Davis教授的主要研究者之一普林斯顿路德维希癌症研究所的分支。
他说:“在我们今天连续发表的两篇论文中，我们确定了一种化合物，表明它对癌症有效，并表明它与化疗和免疫疗法结合时非常、非常有效。”“尽管转移性癌症很可怕，但通过弄清楚它们是如何工作的——弄清楚它们对MTDH等关键途径的依赖——我们可以攻击它们，让它们容易接受治疗。”
多年来，康一直专注于转移——指癌症在体内从一个地方扩散到另一个地方的能力——因为他知道转移会让癌症致命。根据美国国家癌症研究所(National cancer Institute)目前的数据，虽然99%的乳腺癌患者在确诊后能存活5年，但只有29%的患者在癌细胞转移的情况下能存活。
Minhong沈
“转移性乳腺癌每年导致超过40000人死亡在美国,和病人不响应标准治疗,如化疗、靶向治疗和免疫疗法,”沈Minhong说,助理研究学者在康的实验室和这两篇论文的第一作者。“我们的工作确定了一系列化合物，可以显著提高转移性乳腺癌小鼠模型的化疗和免疫治疗反应率。这些化合物具有巨大的治疗潜力。”
路德维希癌症研究所的科学主任Chi Van Dang说:“康宜斌和他的团队找到了解决癌症转移挑战的钥匙，转移是癌症导致死亡的主要原因。”他的团队还能够设计出一种小型的类似药物的分子来中和癌症的这种致命特性。虽然这是在临床前研究中实现的，但我个人希望他们的策略有一天会改变癌症患者的生活。”
康也抱有同样的希望。“虽然很多被诊断为早期乳腺癌的女性基本上可以通过手术和治疗治愈，但对一些人来说，可能5年、10年、15年、20年之后，她们会复发，通常是转移性复发，”康说。“这是一颗定时炸弹。对科学家来说，这是个谜。为什么有两个患者表现出相同的早期癌症，但结果却截然不同?”
“我们一直在寻找，直到找到钥匙。”
2004年，也就是康来到普林斯顿大学的那一年，MTDH首次被确定为与转移性小鼠乳腺肿瘤有关的基因。基因收到很少注意到2009年康的大片,这表明MTDH放大——这意味着它产生MTDH蛋白质在异常高的水平与正常细胞相比——在30 – 40%的乳腺癌患者的肿瘤样本,导致这些肿瘤转移和药物抗性。
这一发现引起了世界各地媒体的关注。
“当时很兴奋，”康回忆说。“‘哇，我们发现了一个与患者不良预后相关的转移基因!下一个什么?我们能瞄准它吗?这是一个大问题，因为当时没有人知道这种鲜为人知的基因是如何工作的。它与任何已知的人类蛋白质都没有相似之处。我们不知道它对正常生理是否重要。”
他的团队的研究仍在继续，他们的下一组突破在2014年发表的一系列论文中表明，MTDH对癌症的发展和转移至关重要。没有这种基因的老鼠生长正常，这表明它对正常生活不是必需的。重要的是，如果这些老鼠确实患了乳腺癌，它们的肿瘤显著减少，而且这些肿瘤没有转移。
康教授的研究小组很快发现，前列腺癌、肺癌和结肠直肠癌也是如此。其他团队也证实了肝癌和许多其他癌症的类似结果。
“所以基本上，在大多数主要的人类癌症中，这个基因对癌症进展和所有与癌症相关的可怕事情都是必不可少的，但它似乎对正常的发展并不重要，”康说。“没有这种基因，老鼠可以正常生长、繁殖和生活，所以我们知道这将是一个伟大的药物靶点。”
大约在同一时间，MTDH的晶体结构显示，该蛋白质有两个手指状的突起，嵌在另一种蛋白质SND1表面的两个口袋里，“就像两个手指插在保龄球的洞里，”Kang说。他们的实验显示了MTDH和SND1是多么密切地相互依赖。
这给了研究人员一个如何处理MTDH的想法，他们一直未能阻止MTDH:如果他们能够破坏这种与SND1的连接，就可以中和MTDH的危险影响。他们仔细研究了小分子筛选中心(小分子筛选中心是普林斯顿大学化学系的一个化合物库)中的分子，直到他们发现了一种分子，它可以填满两个深口袋中的一个——也就是那些保龄球洞——从而防止蛋白质互锁。
“我们从晶体结构中知道锁眼的形状，所以我们一直在寻找，直到找到钥匙，”Kang说。
沈说，康宸宸让这听起来很简单，但找到合适的化合物是非常具有挑战性的。“筛查花了两年时间，没有任何进展，直到有一天，我们在我们的高通量筛选分析平台上看到了显著的信号变化。那一刻，我们知道这种化合物确实存在，而且我们找到了它!”
在确认MTDH是一个很好的目标十多年后，他们终于找到了银弹。
因为虽然证明出生时没有MTDH的老鼠对癌症有抵抗力是很重要的，但这并不能帮助患者，因为他们的基因无法被重写。
“2014年，我们展示了如果你在出生时敲除一个基因会发生什么，”康说。“这一次，我们表明，在肿瘤已经完全发展成致命的癌症后，我们可以消除这个基因的功能。我们发现，无论是从基因上还是从药物上使用我们的化合物，都能达到相同的结果。”
两种机制，没有副作用
Kang和他的同事已经证明MTDH有两种主要机制:它帮助肿瘤在生长或化疗过程中共同经历的压力下存活，另外它抑制了来自被肿瘤侵袭器官的警报。
我们的免疫系统是为了防御而不是进攻而设计的:如果它不知道某个细胞是入侵者或受到攻击，它就不能提供帮助。MTDH-SND1组合抑制了向免疫监视系统呈现癌细胞危险信号的途径。
“现在，有了这种药物，我们可以重新激活警报系统，”康说。随后，该药物使肿瘤对化疗和免疫疗法更加敏感。“在正常组织中，健康细胞通常不会受到压力，也不会发出被免疫系统识别为外来的信号，所以这就是为什么MTDH对正常组织不是必需的。本质上，MTDH是一个典型的‘癌症适应症基因’，是恶性细胞生存和发展所必需的。”
他继续说道:“在内部，肿瘤细胞需要MTDH来存活，在外部，它需要MTDH来躲避免疫系统。所以你有一种药物可以阻止这两种重要的机制——癌细胞的存活和逃逸。最重要的是，这种药物毒性很小。当我们在老鼠身上测试时，完全没有副作用。这是最好的结果:两种机制攻击肿瘤，对正常组织几乎没有副作用，最好的是，这不是针对某一种特定的癌症，而是针对所有主要类型的癌症。”
让癌症研究人员遍布世界
康知道，要对付各种形式的癌症，世界需要更多的癌症研究人员。“我的工作的另一个非常令人高兴的部分是，看到这些年轻的研究人员成熟，并做出自己的贡献，”康说。“我最近收到了丹娜法伯癌症研究所(Dana-Farber Cancer Institute)一位研究员的电子邮件，他说我的课程是他10年前在普林斯顿大学(Princeton)首次接触癌症生物学的课程，而他现在正成为一名内科科学家。”
除了参加他的“癌症分子基础”课程的学生，康教授还培养了稳定的本科生、研究生和博士后研究人员，他们作为他的实验室小组的一部分进行研究。
他说:“我很幸运，因为我有一些最聪明的学生，他们通常在大一或大二刚开始的时候就加入实验室，而且很多人都留下来了。”“当他们毕业的时候，许多人已经成为非常有能力的研究人员，并发表了论文。有些人从医学预科转为医学博士。因为他们非常喜欢研究。”
Kang总是有几个项目在进行中，但自2005年以来，他至少有一名高级科学家——通常至少有一名本科生——在MTDH工作。
“这是我们实验室里持续时间最长的项目，”他说。“我在MTDH安排的每一个学员都是当时我实验室里最好的学生或博士后。这个项目就是这么具有挑战性。”
姜某将艰苦的实验室工作比作疫情期间从事的耐力运动。“研究就像一场马拉松:它可能是无聊和孤独的，除了比赛，你没有啦啦队，”他说。他在8月份完成了半程铁人赛，并在上周参加了亚利桑那州铁人赛。
“有决心坚持这样一个项目的学生往往是最好的学生，”他说。他们还能从最艰难的项目中得到最好的训练。它有回报;几乎每一个参与这个项目的研究生或博士后现在都成为了教员，领导着自己的研究团队。”
他指出，沈南鹏对这两篇论文都做出了“英勇的”贡献。
“2012年，闵虹作为中国的访问研究生来到我的实验室。他本来要来半年的，但他太优秀了，我让他再呆半年，然后我邀请他回来做博士后。他蓬勃发展。他出生在中国的一个农村，现在前往底特律的卡尔马诺斯癌症研究所，担任首席研究员和教授。他从一个卑微的访问学生做起，最终完成了实验室里最重要的工作。”
康也来自中国农村，来自沿海的一个渔村。“我走了很长的路才来到普林斯顿，”他说。“我发现，移民科学家愿意承担风险，走出他们的舒适区。”
他说，这种意愿是他研究之旅的关键。“我们接手的很多项目都令人兴奋，但也有风险，我们不会走寻常路。在普林斯顿，我们可以灵活地提出最有创意的想法，然后付诸实践。”
他既是为了热爱知识而追求知识的纯科学家，又是为了解决现实问题而寻求应用科学家。他说，这使得找到一种治疗MTDH的方法在多个层面上都令人满意。“这种基因对各种不同的癌症都特别重要，通过突变一种氨基酸，我们消除了它的促肿瘤功能。”没有什么比这更纯粹了。这项工作是生物化学和遗传学最美丽的形式。”
Kang和他的团队正在努力优化化合物，以实现更高的亲和力和更低的有效药物剂量。他说:“我希望我们能在两到三年内做好在人类患者身上进行临床试验的准备。”“在生物学方面，我认为我们才刚刚开始触及表面。我预见了另一个十年的发现工作，所以，传奇将继续。”
这些新论文的现任和前任共同作者包括:卢昕，2010年博士，现任圣母大学助理教授;米歇尔·罗维奇(Michelle Rowicki ‘ 20)，现在是诺华制药(Novartis)的研究员;万丽玲，2014年博士，现任美国宾夕法尼亚大学助理教授;Nicole Wang 17岁，现在是医学博士。贝勒医学院的学生;高级研究员项航;小分子筛选中心主任哈恩·金;沈敏洪，12月1日开始在韦恩州立大学/卡尔马诺斯癌症研究所担任助理教授;前博士后研究员Heath Smith现在是AbbVie的资深科学家;博士后研究员唐勇;员工科学家和实验室经理Yong Wei;原技术人员闵媛。
破坏MTDH-SND1复合物的小分子抑制剂抑制乳腺癌的进展和转移。作者:沈敏洪、韦勇、金汉、万丽玲、江宜舟、杭祥、Michael Raba、Stacy Remiszewski、Michelle Rowicki、吴成国、吴松阳、张兰静、陆馨、袁敏、Heath A. Smith、郑爱平、Joseph Bertino、John F. Jin、邢永娜、邵志明、康宜斌10.1038/s43018-021-00279-5)和“在转移性乳腺癌中，MTDH-SND1复合物的药理破坏增强了肿瘤抗原的呈递，并与抗pd -1治疗协同作用。”作者:沈敏洪、Heath A. Smith、韦勇、江宜舟、赵胜、Nicole Wang、Michelle Rowicki、唐勇、杭翔、吴松阳、万丽玲、邵志明、康宜斌(DOI: 10.1038/s43018-021-00280-y)，均发表在11月29日的《自然癌症》杂志上。该研究得到布鲁斯特基金会、路德维希癌症研究、乳腺癌研究基金会、美国国立卫生研究院(R01CA134519)、美国国防部乳腺癌研究项目(BC151403)、美国癌症协会、Susan G. Komen (PDF17332118)和新泽西癌症研究委员会(DFHS15PPCO21)。该研究也得到了新泽西州罗格斯癌症研究所临床前成像和流式细胞术共享资源(P30CA072720)的支持。