特伦斯·d·卡佩里尼(Terence D. Capellini)近30年来一直对关节的工作原理感兴趣。部分原因是个人经历，他作为大学冰球运动员时曾数次关节受伤，最近患上了膝关节骨关节炎。哈佛大学发育与进化遗传学实验室(Developmental and Evolutionary Genetics Lab)的首席研究员也看到了那些被诊断出患有类似疾病或受伤的亲人的痛苦和行动不便。
这让人类进化生物系的理查德·b·沃尔夫副教授卡佩利尼想知道:“为什么某些关节会自然地患上某些疾病，而另一些则不会，为什么有些关节比其他关节更容易受伤?”
在7月6日发表在《自然通讯》杂志上的一项关于关节紊乱的最新研究中，卡佩里尼向一些答案迈出了一步。这一发现可能有一天会为两种难以治疗的关节疾病提供治疗方法，这两种疾病主要影响年轻人、中年人和老年人。
该报告详细描述了在GDF5附近发现的调控变异，GDF5是一种在联合形成中起关键作用的基因。该研究确定了该基因附近的两种独立突变，一种可能导致老年人膝盖关节炎，另一种可能导致婴儿髋关节发育不良。膝关节骨关节炎是一种退行性疾病，影响了超过30%的65岁以上的人，而髋关节发育不良是一种结构性疾病，每1000个新生儿中就有一个患有这种疾病。
这些发现可能为这些疾病的筛查奠定基础，这可能使医疗和非医疗干预成为可能，因为患者将知道他们处于风险之中。研究结果还可能带来新的潜在治疗方法，因为科学家可以更好地了解、瞄准并可能影响基因突变的表达，从而预防疾病。
“我们可以开始了解是否可以开始针对这些基因区域进行治疗，”卡佩里尼说。
这组研究人员表示，导致这些疾病的突变源自GDF5基因附近的两个不同的调控开关。其中一个开关影响使膝关节形成其形状的细胞群，而另一个开关影响使髋关节周围的骨骼正常生长的细胞群。
卡佩里尼说:“你可以把这些开关想象成你家的电灯开关，灯泡就是基因。”“你可能在每个房间都有一个100瓦的灯泡，但是厨房的开关只打开厨房的灯泡，而客厅的开关只打开客厅的灯泡。”
这一发现为研究人员提供了关于这些开关作为治疗靶点的生物学重要性的线索，因为它们容易被破坏。
该报告是由来自哈佛大学文理学院、布罗德研究所、哈佛大学牙科医学院、哈佛医学院、波士顿儿童医院的科学家和中国的医学研究人员共同完成的。卡佩里尼实验室的研究助理普什帕纳坦·穆图伊鲁兰(Pushpanathan Muthuirulan)是这项研究的第一作者，HMS和儿童医院(HMS and Children’s Hospital)的整形外科助理教授阿塔·基亚普尔(Ata Kiapour)负责大部分的医学成像工作。
该研究小组首先检查了从膝关节骨关节炎和髋关节发育不良的全基因组关联研究中获得的数据。这类研究的目的是检测和绘制与疾病风险或性状变异相关的基因组基因突变。他们选择了GDF5，因为它是基因组的一个区域，与大约20种不同的骨骼特征相关，并具有数百种潜在的致病突变。
Capellini和他的同事们确定了整个基因组中负责构建不同关节的调控开关，比如臀部、膝盖、肩膀和肘部。有了这些信息和全基因组关联数据，他们使用CRISPR基因编辑技术修改了培养皿中的人类软骨细胞，并对小鼠进行了改造，使它们发现的膝关节和髋关节开关各有单独的突变。
这些人源化小鼠模型使研究人员能够研究每种突变如何影响每个关节的形成和病理。他们能够看到这些开关中的DNA序列是否具有与膝骨关节炎或髋关节发育不良风险相关的基因突变。通过消除和费力的功能测试，他们发现了两种可导致这两种疾病的不同突变。
研究人员还对GDF5以外的基因应用了类似的计算方法。他们发现，在涉及多种肌肉骨骼疾病的检测基因中，近四分之三的基因在潜在致病突变和不同关节的开启和关闭开关之间表现出相同的模式。
研究人员的下一步是将这些实验技术应用到基因组的其他区域，看看这些模式是否适用于膝骨关节炎、髋关节发育不良和其他骨骼疾病。
卡佩里尼说:“在更大的范围内，我们希望更多地探索基因组的其他所有区域，因为骨关节炎和髋关节发育不良的风险并不仅仅是由基因组某个区域的一个突变造成的。”“这是一种复杂的多基因性状，所以基因组中有很多区域会增加你患髋关节发育不良或骨关节炎的风险。我们希望能够开始以更复杂的方式模拟这些突变。”
这项研究得到了美国国家关节炎、肌肉骨骼和皮肤疾病研究所、美国国家科学基金会和哈佛大学院长竞赛奖的支持。
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