在哈佛大学附属布莱根妇女医院肾医部的David E. Leaf和Shruti Gupta的领导下，来自全国68个地方的研究人员调查了抗炎药tocilizumab对实验室确诊的COVID-19重症患者的影响。与更广泛地抑制免疫系统的类固醇不同，tocilizumab专门抑制促炎细胞因子IL-6的受体。研究人员发现，与未早期使用tocilizumab的患者相比，在重症监护病房(ICU)入院的前两天使用tocilizumab的患者死亡率相对降低了30%(绝对降低了10%)。研究结果发表在《美国医学会杂志内科学》上。
“托西珠单抗已经被用于治疗细胞因子释放综合症，这可以在接受某些免疫治疗的癌症患者中观察到，”该研究的第一作者Leaf说。“在COVID-19的背景下，我们已经观察到，发生的大部分发病率和死亡率可能是由于我们自己的身体对病毒的炎症反应，而不是病毒本身。”
单抗tocilizumab目前被批准用于治疗类风湿性关节炎和巨细胞性动脉炎，巨细胞性动脉炎是一种影响大血管的炎症状态。也是管理癌症患者接受chimeric-antigen受体疗法(CAR-T),治疗可以刺激人体的免疫系统攻击肿瘤细胞但也会导致有毒副作用,由于细胞因子释放综合征(CRS),压倒性的炎症反应会导致multiorgan失败。Tocilizumab用于治疗癌症患者的CRS，目前正在调查是否用于COVID-19患者。自大流行开始以来，在欧洲和中国进行了几次托奇珠单抗研究，但没有一次如此大规模和彻底。
作为COVID-19重症患者治疗和预后研究的一部分，这项多中心研究利用了来自美国68个地点icu收治的4000多名COVID-19重症患者的数据。STOP-COVID是由叶和古普塔2020年3月作为一个短期,基层网络,现在包括超过400的合作者在美国这些合作者确定详细的数据从危重成人COVID-19手动审查电子医疗记录和每个病人超过800独特的数据元素输入到一个集中的电子数据库。在目前的研究中，Leaf和他的团队使用了一种“目标试验模拟”的方法来检验tocilizumab是否降低了COVID-19的死亡率。目标试验仿真是一种分析观测数据的新方法，其思想是模拟随机对照试验以减少偏差。
“讨论偏见的观察性研究倾向于关注缺乏随机化,但许多常见偏见的观察分析与缺乏随机化,”合著者米格尔赫尔南说,这种技术的先驱和生物统计学和流行病学教授哈佛T.H.成龙公共卫生学院。“使用观察数据模拟目标试验，可以让我们消除这些常见的偏见，并适当地把讨论的重点放在由于缺乏随机化而可能出现的混淆上。”
在纳入分析的3924例患者中，433例在ICU入院的前两天接受了tocilizumab治疗。服用妥珠单抗和未服用妥珠单抗的患者在30天内的死亡风险分别为27.5%和37.1%(绝对风险差异为9.6%)。托齐珠单抗对生存的有利作用在年龄、性别和疾病严重程度的不同类别中是一致的，在接受或未接受皮质类固醇治疗的患者中也观察到。值得注意的是，疾病轨迹较快的患者，即从症状出现到ICU住院的三天或更短时间内，与疾病轨迹较慢的患者相比，受益于托西珠单抗的程度更高。
利夫说:“我认为，利用我们在STOP-COVID收集的庞大而细致的数据库，我们能做的最重要的一件事就是评估哪些干预措施有助于减少死亡。”“显然，随机临床试验是确定治疗效果的黄金标准，但当没有来自大型、设计良好的试验的数据时，像STOP-COVID这样的观察性研究可以用来帮助指导临床实践以及未来试验的设计。”
尽管采用观察性设计，但本研究提供了托西珠单抗在COVID-19重病患者中的有效性和安全性方面的重要和可靠数据。平均而言，接受tocilizumab治疗的患者在ICU入院前两天的死亡率相对降低了30%，没有继发感染风险增加的迹象，而肝功能检查异常的风险仅略有增加。
“尽管关于tocilizumab对COVID-19的疗效，临床试验的数据存在冲突，但我们的研究与这些试验在几个重要方面有所不同:我们特别关注危重患者;我们重点关注tocilizumab的早期使用(定义为ICU入院的前两天);我们纳入了更大数量的患者(大约4000人，而不是大约400人)，”主要作者Gupta说。“我们希望我们的发现能够刺激对tocilizumab在COVID-19中的进一步调查，特别是在我们看到全国病例上升的情况下。”
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在他们的分析中，研究小组控制了一份综合的协变量列表，如年龄、性别、种族、民族、共病、疾病的急性严重程度和接受的同时治疗。他们排除了那些没有资格参加tocilizumab随机临床试验的患者，比如肝功能测试升高的患者。他们还使用方法来消除潜在的不朽的时间偏差,可以发生在零之间有一个延迟时间(例如,进入ICU)和起始治疗(例如,收到叫ICU天2)。这项研究的主要限制潜在的干扰是由于观测设计。
Leaf说:“我希望这些发现将有助于设计未来强有力的临床试验，评估早期使用tocilizumab治疗COVID-19的危重患者。”“然而，考虑到对COVID-19进行大规模临床试验的成本和复杂性，目前的研究可能是我们在相当长一段时间内对tocilizumab的最佳证据。”
本研究未获得资助。本论文撰写委员会的作者获得了以下国家卫生研究院的资助:F32HL149337 (A.J.A.);K23DK120811 (A.S.);R01HL085757 (C.R.P);R01HL144566和R01DK125786 (D.E.L.);K12HL138039 (J.D.);K23HL130648 (ksm);R37AI102634 (MAH);F32DC017342(密度);K08GM134220和R03AG060179 (S.S.);K23HL143053 (M.W.S.)。
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