康找到了控制“恶性肿瘤驱动因素”的关键

“不要擦掉。”“我回收。”“免费送一个好家。“人们张贴这些标志是为了表明某物是否有价值，是否应该处理。在我们的细胞内部，一个复杂的循环系统利用自身的酶信号来标记某些细胞要被破坏——而另一组酶可以移除这些标记。

普林斯顿大学的Warner-Lambert/Parke-Davis分子生物学教授Yibin Kang说，改变这两个群体之间的平衡可能提供一种控制一种名为SNAI2的危险蛋白质的方法，这种蛋白质有助于癌症转移。他的职业生涯一直在研究转移性癌症背后的细胞和分子。他的团队有两篇论文发表在下个月的《基因与发展》杂志上，今天在线发布。

关键是细胞的回收系统。2004年，三位科学家被授予诺贝尔奖，他们发现体内的蛋白质被一种名为“泛素”的分子标记为“回收我”后，会被分解成小块。一些科学家把泛素称为“死亡之吻”，因为一旦一种蛋白质有了足够的泛素标签，这种蛋白质就会走向碎纸机——除非另一种酶出现来去除它的“循环我”标记。

科学家称这两组为泛素化连接酶和去泛素化酶。为简单起见，我称他们为回收者和dubs:回收者绕着尸体跑，挂着“回收我!”“任何蛋白质上都有被破坏或长期不受欢迎的标记，而dubs则把这些标记去掉。

与新泽西的单流回收不同，细胞回收者和dub非常具体，大约有600个回收者和100个dub共享识别细胞20,000个蛋白质的工作。经过多年的工作，Kang的团队成功地识别出了回收者和SNAI2的叫法:酶ASB13和USB20。

“这种特异性为我们寻找药物治疗提供了另一个优势，”康说。“如果你以这种特定的酶为靶点，它就不太可能对其他蛋白质产生副作用。”

在动物模型和人类乳腺癌患者中，康的研究小组发现，在ASB13回收物数量较多的肿瘤中，SNAI2会被及时地标记出来，等待销毁。另一方面，USB20的数量越多，SNAI2受到的保护也就越多——这就使得它继续留在那里肆虐。

SNAI2(读作snae -too)有助于癌症转移和躲避治疗，但康和他的团队发现了控制癌症的两个关键:一个是名为ASB13的“回收者”，它会标记SNAI2的粉碎，另一个是名为USP20的“dub”，它会去除这些标记。众所周知，SNAI2很难直接攻击，而ASB13和USP20则受到药物的影响，这提供了一种新的治疗途径。

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Matilda Luk, Office of Communications

SNAI2有什么不好的?

SNAI2削弱了细胞表面之间的连接，使肿瘤细胞在体内移动。实际上，它是一把万能钥匙，是一个从一个器官到另一个器官的全通路。

SNAI2本身并不是坏的;它在发展的关键阶段发挥着重要作用。但在健康细胞中，SNAI2只能在很短的时间内启动，比如在伤口修复期间，当健康细胞需要移动以缩小间隙时。在癌症患者身上，SNAI2会滞留，使癌细胞利用它向全身转移。

除了增加移动性，SNAI2还有另外两个帮助癌细胞的方法:它使免疫系统看不到癌细胞，并且对化疗产生抗性。

最重要的是，SNAI2蛋白家族是出了名的难以被药物靶向的，而回收者和dubs都是药物的易感者。

“这给了我们一种攻击的可能性，”康说。“我们发现细胞中的循环系统可以控制这种蛋白质，现在我们已经发现了循环系统中的开关，我们可以利用它来消除SNAI2——癌症侵略性的驱动因素——在潜在的治疗中。”

寻找ASB13回收商的最大努力来自郑汉秋，他最初是康实验室的博士后研究员，后来在清华大学医学院的基础医学部担任助理教授。鉴定dub USP20的工作由当时的研究生李文洋(音译)和沈敏洪(音译)牵头，她于2017年完成了博士学位，现在是哈佛医学院和麻省总医院联合任命的博士后。沈敏洪是康实验室的副研究学者。

一种名为SNAI2的耐药蛋白质有助于癌症转移，并保护癌症不受免疫系统和化疗的影响。但现在，普林斯顿大学的Yibin Kang(右下)和他的同事们发现了一种利用细胞循环系统来控制SNAI2的方法，为治疗提供了一种新的可能性。他们的发现发表在《基因与发展》杂志上的两篇新论文中。这张2017年康实验室的照片中有两位主要贡献者:郑汉秋(前中，康的旁边)和李文阳(后中，身穿红色夹克)。

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“ASB13抑制乳腺癌转移通过促进SNAI2退化和减轻其转录镇压狂吠,“Huijuan风扇,Xuxiang Wang Wenyang Li Minhong沈,勇,Hanqiu郑,宜宾康和“Deubiquitinase USP20促进乳腺癌转移到稳定SNAI2,”李由Wenyang Minhong沈,Yi-Zhou江,瑞那张Hanqiu郑,勇,Zhi-Ming邵和宜宾康,都出现在10月份发布的基因和发展,9月17日在线发售。这项研究是由美国国防部(BC123187 Y.K.),美国国立卫生研究院(R01CA141062 Y.K.),美国国家科学基金会中国H.Z.(81772981和81772981),新泽西州罗格斯大学癌症研究所(RCINJ)研究开发奖(Y.K.),布儒斯特基金会乳腺癌研究基金会和苏珊·g·科曼基金会(Y.K.),来自苏珊·g·科曼基金会(PDF17332118 to M.S.， KG111164 to H.Z.)和新泽西州癌症研究委员会(DFHS15PPCO21 to M.S.)的博士后奖学金。RCINJ的流式细胞术共享资源(P30CA072720)也支持了本研究。