Gene-controlling机制在癌症的发展过程中发挥关键作用

随着癌细胞的进化，许多基因变得过度活跃，而另一些则被抑制。这些基因变化可以帮助肿瘤生长失控，变得更有侵略性，适应变化的环境，最终导致肿瘤转移和扩散到身体的其他地方。

麻省理工学院(MIT)和哈佛大学(Harvard University)的研究人员现在已经绘制出了一个额外的控制层，指导这种进化——一系列对“染色质”的结构改变，染色质是构成细胞染色体的蛋白质、DNA和RNA的混合物。在一项对小鼠肺肿瘤的研究中，研究人员确定了11种染色质状态，也称为表观基因组状态，当癌细胞变得更具攻击性时，它们可以通过这些状态。

“这项工作提供了利用单细胞表观基因组数据全面描述癌症中调控肿瘤进化的基因的第一个例子，”麻省理工学院博士后、这项研究的第一作者林赛·拉佛夫说。

此外，研究人员还表明，他们在更具侵略性的肿瘤细胞状态中发现的一种关键分子，也与人类肺癌的晚期形式有关，可以作为一种生物标志物来预测患者的预后。

麻省理工学院科赫综合癌症研究所主任泰勒·杰克斯和哈佛大学干细胞和再生生物学助理教授杰森·布恩罗斯特罗是这项研究的高级作者，该研究发表在今天的《癌细胞》杂志上。

外遗传性控制

虽然细胞的基因组包含了它所有的遗传物质，但表观基因组在决定哪些基因将被表达方面起着关键作用。每个细胞的基因组都有表观基因组的修饰——附着在DNA上但不改变其序列的蛋白质和化合物。例如，这些因细胞类型不同而不同的修饰会影响基因的可及性，并使肺细胞有别于神经元。

表观基因组的变化也被认为会影响癌症的进展。在这项研究中，麻省理工学院(MIT)和哈佛大学(Harvard)的团队开始分析小鼠肺部肿瘤发生时的表观基因组变化。他们研究了肺腺癌的小鼠模型，肺腺癌是由两种特定的基因突变引起的，并紧密概括了人类肺肿瘤的发展。

利用Buenrostro之前开发的单细胞表观基因组分析新技术，研究人员分析了肿瘤细胞从早期到更晚期、更有侵略性的进化过程中发生的表观基因组变化。他们还检查了转移到肺部以外的肿瘤细胞。

该分析揭示了11种不同的染色质状态，基于表观基因组改变的位置和染色质密度。在一个肿瘤中，可能有来自所有11个州的细胞，这表明癌细胞可以遵循不同的进化路径。

对于每一种状态，研究人员还发现了被称为转录因子的基因调节因子与染色体结合的相应变化。当转录因子结合到一个基因的启动子区域时，它们开始将该基因复制成信使RNA，从本质上控制哪些基因是活跃的。染色质修饰可以使基因启动子或多或少地接近转录因子。

“如果染色质是开放的，转录因子可以结合并激活一个特定的基因程序，”LaFave说。“我们试图了解这些转录因子网络，以及它们的下游靶点是什么。”

随着肿瘤细胞染色质结构的改变，转录因子倾向于靶向基因，这将帮助细胞失去其作为肺细胞的原始身份，变得更少分化。最终，许多细胞也获得了离开原来位置并产生新肿瘤的能力。

这一过程大部分是由一种名为RUNX2的转录因子控制的。在侵袭性更强的癌细胞中，RUNX2促进细胞分泌蛋白质的基因转录。这些蛋白质帮助重构肿瘤周围的环境，使癌细胞更容易逃逸。

研究人员还发现，这些侵袭性、前转移性肿瘤细胞与已经转移的肿瘤细胞非常相似。

“这表明，当这些细胞处于原发肿瘤中时，它们实际上改变了染色质状态，使其看起来像一个转移细胞，然后它们迁移到环境中，”LaFave说。“我们认为，它们在原发肿瘤中经历了表观遗传变化，这使它们能够迁移，然后在淋巴结或肝脏等远端位置生根。”

一个新的生物标志物

研究人员还比较了他们在小鼠肿瘤细胞中发现的染色质状态和在人类肺部肿瘤中看到的染色质状态。他们发现RUNX2在侵袭性更强的人类肿瘤中也升高了，这表明它可以作为预测患者预后的生物标记。

“RUNX积极状态很糟糕在人类生存的预测肺癌患者,“LaFave说。“我们也显示出逆,我们有签名的早期状态,他们预测对病人有更好的预后。这意味着您可以使用这些单细胞基因调控网络预测模块的病人。”

RUNX也可能是一个潜在的药物靶标,尽管传统上一直是很难设计目标转录因子药物,因为它们通常缺乏明确的结构,可以作为药物对接网站。研究人员也在寻求其他潜在的目标,他们在外遗传性改变更激进的肿瘤细胞中识别状态。这些目标可能包括蛋白质称为染色质监管者,负责控制的化学修改染色质。

“染色质监管机构更容易有针对性的,因为他们往往是酶,“LaFave说。“我们用这个框架来理解什么是重要的目标,推动这些状态转换,然后哪些治疗通道。”

这项研究是由达蒙·鲁尼恩癌症基金会博士后奖学金资助,保罗艾伦前沿集团,美国国立卫生研究院,科赫研究所(核心)授予国家癌症研究所的支持。