科学家们绘制了人类蛋白质相互作用的图谱

这是我们的冠状病毒更新系列的一部分，哈佛大学的流行病学、传染病、经济学、政治学和其他学科的专家为我们提供了关于covid19疫情的最新发展可能带来的见解。

乌利·冯·安德里安(Uli von Andrian)是哈佛医学院(Harvard Medical School)免疫病理学教授、麻省理工学院(MIT)拉根研究所(Ragon Institute of MGH)基础免疫学项目负责人。

在接受哈佛大学技术发展办公室(OTD)的采访时，von Andrian表示，对一种叫做双磷酸盐的分子的进一步研究和开发可能会增强对新型冠状病毒SARS-CoV-2的疫苗，并有助于更迅速地将免疫带给广大人群。

OTD:第一批COVID-19疫苗有望在明年左右获得批准，市场需求将会非常旺盛。其中一个挑战将是制造足够的剂量以确保群体免疫。你的工作是如何应对这一挑战的?

冯·安德里安:我记得当猪流感袭击世界的时候。幸运的是，它的毒性比我们现在所经历的要小得多。有一种疫苗发展得相对较快。这是一种流感病毒，所以已经有很多技术来为它制造疫苗。但我记得我和我的孩子们在当地的高中尝试接种这种疫苗。我们到那儿的时候，已经排起了一个半街区的长队。事实上，我们从来没有进过学校，因为在轮到我们之前，疫苗就已经用完了。

我认为COVID-19的情况是完全不同的。

我认为，有多种候选疫苗都有一个目标，那就是使患者能够制造针对病毒表面结构的中和抗体，即由两个亚基组成的突刺蛋白。病毒利用它的突刺连接到宿主的目标细胞并感染该细胞。你可以想象，如果你用抗体把它粘起来，这将阻止病毒进入宿主细胞。我认为这个想法是合理的，因为有许多其他相关的冠状病毒病毒，针对特定区域的抗体已经被证明是无效的。

OTD:有什么问题吗?

冯·安德里安:嗯，每个病毒上都有这个突起或蛋白质的多个拷贝。所以你需要制造足够多的抗体，有足够高的亲和力来检测和中和所有这些刺突蛋白，在病毒有机会进入细胞之前。问题是，如果你给某人接种疫苗，而他们开始产生抗体，需要一段时间，通常超过一个月，才能真正提供有意义的保护。

OTD:在疾病持续暴发期间，需求更加迫切。我们怎样才能加快速度呢?

von Andrian:我们从佐剂那里得到帮助。

想象一下，生活在我们各种表面上的细菌是完全无害的。如果我们对每一种疾病都进行强有力的免疫反应，我们的免疫系统就会完全崩溃。很多结构对我们来说在分子层面上是枯燥的，当它们被免疫系统检测到的时候，它们中的大多数都被忽略了或者被容忍了，这是有原因的。

如果你对你应该容忍的东西产生了错误的免疫反应，你可能会得炎症或过敏。因此，当你制作疫苗时，在适当的背景下提供疫苗是很重要的。它说，“这是一个外来结构，你需要注意它，这是一种免疫反应，你应该提出反对它。这种情况通常是由我们所说的佐剂，疫苗的添加剂提供的。佐剂可以有非常不同的化学成分，包括脂类、蛋白质、核酸，甚至无机物质，如铝盐。它们都有一个共同点，那就是它们可以刺激免疫细胞中的传感器，而这些传感器通常是由微生物感染或组织损伤触发的。

所以你可以说，“小心，这很危险”，或者你可以对着某人大喊，“这很危险!”你会得到不同的回答。佐剂的效力也是如此。你得到的免疫反应在数量和质量上也会有所不同。不同的佐剂也会在我们的免疫系统中触发不同的感应通路。

当你选择疫苗抗原时，你需要将它们与足够的危险信号结合起来。

OTD:所以佐剂已经被用于疫苗。这是否解决了新型冠状病毒疫苗的问题?

von Andrian:目前有一些有希望的候选疫苗，包括mRNA疫苗和Beth Israel的Daniel Barouch使用腺病毒载体的工作，以及其他。但在大多数情况下，你还得等上几周。例如，目前针对信使rna疫苗的试验要求采用质数促进方案。这意味着你实际上要在一个月的时间间隔内两次注射抗原或疫苗。

第一次，你提醒免疫系统。但在许多情况下，这也适用于许多其他经典疫苗，反应不够强烈，无法产生持久的免疫。你必须等上几个星期，然后这个加强注射给你真正有力的抗体反应更持久，更有质量。通常还要再过两周左右你才能真正得到保护。

所以，无论什么时候，只要有疫苗，如果你必须在得到保护之前采取最优强化方案，你实际上必须在疫苗可用日期的基础上，再增加一个半月左右的时间。这就是我们现在所能期待的。

OTD:但是你们已经有了一些重要的发现和创新，这些发现和创新可能会改变疫苗的配方。

冯Andrian:是的。我们在7年前发表了它，我们大概在10年前观察到，有一类叫做双膦酸盐的药物，它有一些有趣的辅助性质，这是完全出乎意料的。这是我认为我们应该调查的。

OTD:好的，给我们介绍一下。这些二膦酸盐是什么，你是怎么知道它们在这里有用的?

所以这些都是小分子，相对简单的药物，实际上，在临床中被广泛使用。1979年，第一种双膦酸盐被FDA批准用于预防骨质流失。有一大家族的小分子都具有典型的核心结构和两个磷基。这些都是非常古老的药物，所以它们是仿制药，这意味着它们很便宜，而且很容易买到。其中一种临床应用是骨质疏松症，因为这种药物可以选择性地杀死吞噬和破坏骨头的破骨细胞。

但双膦酸盐也在小鼠免疫学实验中使用。你可以把一种叫氯膦酸盐的双膦酸盐包入一个脂质体——基本上就是一个小的脂泡。对于免疫细胞，巨噬细胞，它们看起来就像病毒。但是它们杀死巨噬细胞，让你研究这些细胞在各种疾病模型中的功能。这是非常有用的。

我们在我的实验室里使用这些，我们观察到的是有一个非常特殊的巨噬细胞群它生活在淋巴结里并引发免疫反应。这些特殊的巨噬细胞捕获病毒，并将其呈现给b细胞，使其产生抗体。我们在2007年发表了这篇文章。我们认为，如果用氯膦酸脂质体消耗巨噬细胞，就会对小鼠的免疫反应产生负面影响。

但我们真的很惊讶，相反的事情发生了。对病毒的免疫反应产生的抗体效价是对照组的100倍。这很奇怪。这表明我们的发现可能是不正确的或者我们的解释是不正确的，实际上这些巨噬细胞的功能与我们看到的和我们发表的相反。这使我们很苦恼。

事实证明巨噬细胞与此无关。当我们以自由形式给氯膦酸盐时，它不会消耗这组巨噬细胞，我们实际上看到了对抗体反应的同样显著效果。

然后，我们说，啊哈，如果这发生在氯膦酸盐上，也许对所有的二膦酸盐都是正确的。所以我们尝试了几个。事实上，这就是我们所看到的。我们测试的每一种双膦酸盐都有这种巨大的辅助作用，抗体反应更高，但也更快。我们在短短5天内就看到了抗体的中和活性，至少对于我们正在测试的这种疱疹性口炎病毒来说是这样的——非常快，在一次暴露之后。

然后我们试着找出它是如何工作的。我们在2013年发表的论文中描述了我们做的一系列实验，论文中说双膦酸盐实际上有这种额外的完全不同的作用机制。

OTD:什么方式?

它们的作用与传统佐剂不同，但似乎对B细胞有直接影响。因为这个原因，我认为他们真的很有趣。因为如果你有一种现有的疫苗，它已经有一种佐剂，可能是有效的，但可能是弱的，如果你把它和双膦酸盐结合，你会看到协同作用。事实上，我们尝试了双膦酸盐和现成的疫苗，我们看到，确实，抗体免疫反应对那些疫苗有一个放大。

我们现在尝试在动物模型中探索的是，我们是否可以使用双膦酸盐来加速covid19疫苗的上市，希望在一年左右的时间内。

OTD:在实践中，您如何看待它对疫苗接种结果的潜在改善作用?

von Andrian:希望通过将疫苗与双膦酸盐联合使用，每个人可能需要更少的疫苗。这意味着，如果单位时间内的疫苗产量是有限的，你就可以为更多的人接种疫苗。第二种可能性是，通过添加双膦酸盐，或许一撇就足够了，你不需要一个助推器。所以你可以用更少的材料得到更快的保护。

OTD:如果我们希望人们能够回到正常的生活或者类似的事情上，这似乎是非常重要的。

是的，完全正确。我希望。关于双膦酸盐在人体中的作用有很多信息。据我所知，除了我们2013年的论文之外，我没有看到人们专门研究免疫反应的任何文章，但我认为这确实很有趣。因此，就我个人而言，我希望看到双膦酸盐在疫苗问世之前进行测试。

OTD:接下来需要做什么?我们的目标是将其应用于临床试验吗?还有谁需要参与到这一努力中来呢?

von Andrian:我认为，为了迫使临床医生和管理机构同意让我们进行这项试验，我们首先需要对COVID-19疫苗和COVID-19感染进行一些更具体的试验。

我的实验室里有一群人他们得到了院长的特别许可可以进入实验室做这些实验。其他人都应该呆在家里。我们已经开始讨论一些问题。第一个是确定我们能否在实验室中证明用双膦酸盐治疗病毒性肺炎对小鼠有益。如果是，什么是最佳的给药方案?这真的很重要。通常情况下，双膦酸盐会被长期使用。这不是我们要讨论的。我们必须首先在动物身上阐明所有这些问题。

然后我们订购了几种不同的二磷酸盐。他们的化学成分不同，他们的用药方式也不同。我们想要比较它们，看看是否有一个是特别有效的。那是另一个重要的问题。

然后，我们可以分别并行地解决另一个问题。如果我们故意用不足以引起最大反应的剂量来免疫动物模型，那么添加双膦酸盐是否会给我们带来一种免疫反应，这种免疫反应是否等同于，或者可能比单独使用高剂量疫苗的效果更好?

然后是免疫反应的质量和寿命;什么是免疫反应的开始?换句话说，我们能在灵长类动物身上复制我们在老鼠身上看到的东西吗?我们必须从注射了COVID-19疫苗的小鼠开始。

OTD:你提到双磷酸盐已经存在很长时间了。考虑到这些努力的紧迫性，这样做有什么好处吗?

这是其中一个美妙之处。它们很普遍，而且是通用的，所以很便宜。它们已经被批准用于临床。这一点非常重要，因为目前还没有一种佐剂被批准单独作为佐剂使用。只有疫苗，疫苗是抗原和佐剂的组合。这意味着如果你有一个候选疫苗，它就是它。你不能简单地说，好吧，从今天开始，I’m将添加一种不同的佐剂到它——除非有一种药物已经被批准用于其他用途，并且作为处方医生，你可以使用它的标示外。

OTD:您的实验室团队需要建立某些合作来实现这一目标吗?

冯·安德里安:在我的团队中，我有非常优秀的人;他们很有经验，也很想做基础研究。但当我们把它推广到其他物种时，它将变得非常昂贵。另外，特别是，要把动物身上的这种物质应用到临床中，需要其他动物比我们拥有更多的专业知识。

能够与我们社区中所有优秀的成员进行交流和合作对于快速地将这一技术从实验室转移到临床是至关重要的。这就是我们作为科学家所希望的，对吧?在某种程度上，你是与众不同的。很明显，这是一种很好的方式。

这关系到很多事情。还有很多人将遭受巨大的损失。我认为，作为人类的一员，你有义务尽你所能以任何可能的方式来处理这一问题。

新闻旨在传播有益信息，英文原版地址：https://news.harvard.edu/gazette/story/2020/04/how-a-new-vaccine-adjuvant-might-shorten-race-to-covid-19-immunity/