冠状病毒的爆发引发了一个问题:为什么蝙蝠病毒如此致命?

澳大利亚黑狐是亨德拉病毒的宿主，这种病毒可以传播给马，有时也可以传播给人。(照片由王林发提供)

近年来最严重的一些病毒性疾病——SARS、中东呼吸综合征(MERS)、埃博拉病毒、马尔堡病毒(Marburg)，以及可能新出现的2019-nCoV病毒——都起源于蝙蝠，这并非巧合。

加州大学伯克利分校(University of California, Berkeley)的一项新研究发现，蝙蝠对病毒的强烈免疫反应可能会促使病毒更快地复制，因此当它们跳到免疫系统正常的哺乳动物身上时，比如人类，病毒就会造成致命的破坏。

一些蝙蝠——包括那些被认为是人类感染源的蝙蝠——已经被证明拥有免疫系统，这些免疫系统永远准备着对病毒进行防御。这些蝙蝠体内的病毒感染会导致迅速的反应，将病毒隔离在细胞外。虽然这可能会保护蝙蝠不受高病毒载量的感染，但它会促使这些病毒在宿主体内更快地繁殖，然后才能进行防御。

这使得蝙蝠成为快速繁殖和高度传播病毒的独特宿主。虽然蝙蝠可以耐受这些病毒，但当这些蝙蝠病毒进入缺乏快速反应免疫系统的动物体内时，病毒会迅速击垮它们的新宿主，导致高致死率。

这项研究的第一作者、加州大学伯克利分校的博士后研究员卡拉布鲁克(Cara Brook)说:“一些蝙蝠能够产生这种强大的抗病毒反应，但也能与抗炎症反应相平衡。”“如果尝试同样的抗病毒策略，我们的免疫系统会产生广泛的炎症。但蝙蝠似乎特别适合于避免免疫病理的威胁。”

研究人员指出，破坏蝙蝠的栖息地似乎会给它们带来压力，使它们在唾液、尿液和粪便中释放出更多的病毒，从而感染其他动物。

布鲁克在美国国防部高级研究计划局资助的蝙蝠监测项目中工作，该项目目前正在马达加斯加、孟加拉国、加纳和澳大利亚开展。这项名为“蝙蝠一号健康”(Bat One Health)的项目探索了蝙蝠栖息地的丧失与蝙蝠病毒蔓延至其他动物和人类之间的联系。

疾病生态学家、加州大学伯克利分校(UC Berkeley)整合生物学教授迈克·博茨(Mike Boots)说:“归根结底，蝙蝠在宿主病毒方面可能很特别。”“很多病毒来自蝙蝠，这不是随机的。蝙蝠与我们的亲缘关系并不密切，所以我们不会指望它们会携带很多人类病毒。但这项研究证明了蝙蝠的免疫系统是如何驱动毒性克服这一问题的。”

布鲁克、博茨和他们的同事的这项新研究本月发表在《eLife》杂志上。

博茨和加州大学伯克利分校的同事韦恩·盖茨(Wayne Getz)等23位中美合作作者上周在《生态健康》(EcoHealth)杂志上发表了一篇论文，主张加强关注疾病生态学和新发感染的美中科学家之间的合作。

精力充沛的飞行能延长寿命——也许还能提高病毒的耐受性

作为唯一会飞的哺乳动物，蝙蝠在飞行中会将新陈代谢率提高到与奔跑中体型相似的啮齿类动物相同的水平。

埃及果蝠是马尔堡病毒的宿主，这种病毒可以感染猴子，并传播给人类，引起致命的出血热。

通常，剧烈的体力活动和高代谢率会导致较高的组织损伤，这是由于活性分子(主要是自由基)的积累。但为了使飞行成为可能，蝙蝠似乎已经发展出一种生理机制来有效地清除这些有害分子。

这样做的另一个好处是可以有效地清除任何炎症产生的有害分子，这或许可以解释蝙蝠独特的长寿。与心率和新陈代谢较慢的大型动物相比，心率和新陈代谢较快的小型动物通常寿命较短，这可能是因为新陈代谢较快会产生更具破坏性的自由基。但蝙蝠的独特之处在于，它们的寿命比同体型的其他哺乳动物长得多:有些蝙蝠可以活40年，而同样体型的啮齿动物可以活2年。

这种对炎症的快速抑制可能还有另一个好处:抑制抗病毒免疫反应相关的炎症。许多蝙蝠免疫系统的一个关键技巧是一触即发地释放一种叫做干扰素的信号分子，它告诉其他细胞在病毒入侵前“做好战斗准备”。

布鲁克很好奇蝙蝠快速的免疫反应是如何影响它们宿主病毒的进化的，所以她在两只蝙蝠和一只猴子的细胞上做了实验。埃及果蝠(Rousettus aegyptiacus)是马尔堡病毒的天然宿主，它需要在转录干扰素-阿尔法基因之前进行直接的病毒攻击，从而使体内充斥着干扰素。这项技术比澳大利亚黑狐(翼狐)的速度稍慢，后者是亨德拉病毒的储藏库，这种病毒可以利用转录的干扰素-阿尔法RNA对抗病毒感染，并准备转化为蛋白质。非洲绿猴(Vero)细胞系完全不产生干扰素。

如图所示的病毒感染模型(点击查看GIF动画)，当绿猴(Vero)细胞被病毒入侵时，由于没有干扰素反应，它们很快就会死亡。敏感细胞(绿色像素)被迅速暴露、感染和杀死(紫色)。(加州大学伯克利分校图像)

当受到模仿埃博拉病毒和马尔堡病毒的挑战时，这些细胞系的不同反应是惊人的。尽管绿猴细胞系很快被病毒击垮并杀死，但由于干扰素的早期预警，部分丛状蝙蝠细胞成功地将自己与病毒隔离开来。

在澳大利亚黑狐细胞中，免疫反应更为成功，病毒感染的速度大大慢于玫瑰丛细胞系。此外，这些蝙蝠干扰素的反应似乎使感染持续更长时间。

想想细胞单层上的病毒，就像森林里燃烧的火焰。一些社区——细胞——有应急毛毯，火在不伤害他们的情况下冲过，但在一天结束时，系统中仍然有闷烧的煤——仍然有一些病毒细胞，”布鲁克说。存活下来的细胞群可以繁殖，为病毒提供新的攻击目标，并在蝙蝠的整个生命周期中形成潜伏性感染。

布鲁克和博茨创建了一个简单的蝙蝠免疫系统模型，在电脑上重现了他们的实验。

在一个病毒感染的模型中(点击查看GIF动画)，当澳大利亚黑狐的细胞受到病毒入侵时，一些细胞迅速隔离自己不受感染，因为死亡细胞会迅速释放干扰素。这使细胞存活的时间更长，但增加了感染细胞的数量(红色)。(加州大学伯克利分校图像)

布鲁克说:“这表明，拥有一个真正强大的干扰素系统将有助于这些病毒在宿主体内存活。”“当你有更高的免疫反应时，你就会得到这些免受感染的细胞，所以病毒实际上可以提高其复制速度，而不会对宿主造成损害。但当病毒扩散到人类身上时，我们却没有这种抗病毒机制，我们可能会经历很多病理过程。”

研究人员注意到，许多蝙蝠病毒通过动物媒介传染给人类。非典通过亚洲棕榈猫传染给人类;即通过骆驼;埃博拉病毒通过大猩猩和黑猩猩传播;尼帕病毒通过猪;亨德拉通过马，马尔堡通过非洲绿猴。尽管如此，这些病毒在最后一次进入人体时仍然具有极高的毒性和致命性。

布鲁克和博茨正在设计一个更正式的蝙蝠疾病进化模型，以便更好地了解病毒对其他动物和人类的扩散。

布鲁克说:“为了能够预测感染的出现、传播和传播，了解感染的发展轨迹是非常重要的。”

这篇eLife论文的其他合著者是纽约市爱因斯坦医学院的Kartik Chandran和Melinda Ng;新泽西州普林斯顿大学的安德鲁·多布森、安德烈·格雷厄姆、布莱恩·格伦费尔和阿尼克·范·莱文;基督教Drosten和马塞尔μ̈会在柏林洪堡大学、德国;以及杜克大学-新加坡国立大学医学院的王林发。

这项工作得到了国家科学基金会、加州大学伯克利分校米勒基础研究所和美国国立卫生研究院的资助(R01 AI134824)。

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