由康奈尔领导的新研究发现，细胞核周围蛋白质突变引发的DNA损伤与肌肉萎缩症之间存在密切联系。通过探索造成损伤的机制，研究人员希望他们的发现能够帮助形成更好的治疗方法。
研究小组的论文《突变的Lamins导致核膜破裂和骨骼肌细胞的DNA损伤》发表在12月16日的《自然材料》杂志上。
绝大多数的肌营养不良病例是由肌营养不良蛋白突变引起的，这些蛋白位于肌肉细胞的表面，在健康的情况下，将细胞结合在一起。Jan Lammerding Meinig开办生物医学工程学院的副教授,长期以来的薄膜,称为核膜,包围着细胞核理解它,也会导致某些形式的肌肉萎缩症的组件是突变,特别是在肌肉细胞,这是敏感的机械应力。
该论文的资深作者Lammerding说:“已经发现了500多种不同的突变，它们会导致不同的疾病。”“尽管这些蛋白质在人体的所有细胞中都有表达，但大多数突变只会导致肌肉疾病。”所以这一直是个谜:为什么只有肌肉细胞有缺陷，而大脑、肝脏和其他组织也有突变蛋白，却没有任何缺陷?”
为了了解这些突变的椎板是如何导致肌肉退行性疾病的，Lammerding在他实验室的另一个长期研究项目中找到了灵感:跟踪癌细胞的迁移。三年前，他的团队发现，当癌细胞侵入其他组织时，通过狭小空间的挤压作用会迫使它们的核膜破裂，破坏DNA。作为这项工作的一部分，Lammerding的团队开发了荧光报告蛋白，以可视化核膜破裂和DNA损伤。现在他们已经用这些荧光记录器和长期延时显微镜系统地跟踪骨骼肌细胞中细胞核的运动。
“通常的一个挑战与研究肌肉疾病体外(生物体外)或细胞培养皿,你很少能得到很好的成熟的肌肉纤维,类似你会看到体内生物体内部的,”说,该研究和博士后研究员泰勒科比。“因此，我们与葡萄牙的一个团队合作，开发了一种2.5D的方案，以获得高度收缩的成熟肌肉纤维。这更像是一种组织工程方法，它使我们能够研究这些突变的长期影响，以及它们如何在从祖细胞向成熟肌肉纤维的分化过程中逐步发展。”
研究小组在三个小鼠模型中发现了核膜破裂、DNA损伤和疾病严重程度之间的显著相关性。拉默丁意识到真正的罪魁祸首是肌肉细胞内细胞核的运动。
拉默丁说:“我们一直认为是肌肉收缩破坏了细胞核。”“然后泰勒做了一些实验，使用药物可以完全阻止肌肉收缩，我们仍然看到大量的核损伤，这对我们来说是非常惊讶的。当我们更仔细地观察时，我们发现损伤是在原子核移动时发生的。”
现在研究小组已经了解了DNA损伤背后的机制，他们正在探索几种治疗方法。一种方法是切断连接细胞核和细胞骨架的分子。这种物理解耦保护细胞核免受肌肉纤维的机械应力，并防止核膜破裂。
另一种选择是抑制核膜破裂和DNA受损时发生的信号。通常情况下，细胞对这种损伤的反应是细胞凋亡，即细胞的自我程序性死亡。虽然在许多其他情况下，这一过程有助于预防癌症，但在肌肉细胞中，这种损伤反应比任何东西都更有害于细胞。研究人员希望，通过靶向特定的分子途径，他们可以抑制肌肉组织中的细胞死亡，而不会使病人更容易患上癌症。
Lammerding的团队也在研究这些发现是否超出了骨骼肌的范围，同样适用于心肌。
论文的其他共同作者是阿什利·厄尔博士和博士后研究员格雷戈里·费多查克博士。前访问科学家Philipp Isermann, Jineet Patel ‘ 18, Sushruta Iruvanti ‘ 19和来自爱荷华大学和巴黎Myology研究所的研究人员也对这篇论文做出了贡献。
这项研究得到了美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)、美国国防部乳腺癌研究项目(Department of Defense Breast Cancer research Program)、美国国家科学基金会(National Science Foundation)、肌肉萎缩症协会(muscle Dystrophy Association)的支持，以及米尔斯家族的捐赠。部分工作是在康奈尔纳米科学与技术设施(Cornell NanoScale Science and Technology Facility)进行的，该设施是美国国家科学基金会(National Science Foundation)资助的国家纳米技术协调基础设施(National coordination Infrastructure)的成员之一。
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