研究可以解释感染如何减少自闭症症状

多年来，一些家长已经注意到他们的自闭症儿童在发烧时行为症状会减少。在过去的15年里，至少有两项大规模的研究记录了这种现象，但还不清楚为什么发烧会有这样的效果。

麻省理工学院和哈佛医学院的一项新研究揭示了这种现象背后的细胞机制。在一项对老鼠的研究中，研究人员发现，在一些感染病例中，一种名为IL-17a的免疫分子被释放出来，并抑制了大脑皮层的一小块区域，而这一小块区域之前被认为与老鼠的社会行为缺陷有关。

“人们以前见过这种现象在自闭症患者,但这是令人难以置信的故事,我认为这源于这样一个事实,我们不知道的机制,”格洛丽亚说崔塞缪尔·a . Goldblith职业发展助理教授应用生物学和麻省理工学院大脑与认知科学系助理教授。“现在这个领域，包括我的实验室，正在努力展示它是如何工作的，从免疫细胞和分子到大脑中的受体，以及这些相互作用是如何导致行为改变的。”

虽然在老鼠身上的发现并不总是转化为人类的治疗，但是这项研究可能有助于指导策略的发展，有助于减少自闭症或其他神经紊乱的一些行为症状，Choi说，他也是麻省理工学院Picower学习和记忆研究所的成员。

崔和哈佛医学院免疫学助理教授许俊是这项研究的资深作者，该研究发表在今天的《自然》杂志上。这篇论文的主要作者是麻省理工学院的研究生Michael Douglas Reed和博士后Yeong Shin Yim。

免疫的影响

Choi和Huh之前已经探索了炎症和自闭症之间的其他联系。2016年，他们发现，在怀孕期间经历过严重感染的母亲所生的老鼠更有可能表现出行为症状，如缺乏社交能力、重复行为和不正常的交流。他们发现，这是由于母亲接触了IL-17a而造成的，IL-17a会在发育中的胚胎的特定大脑区域产生缺陷。这个大脑区域，S1DZ，是躯体感觉皮层的一部分，被认为负责感知身体在空间中的位置。

崔说:“母亲的免疫激活会导致非常特殊的皮质缺陷，而这些缺陷会导致后代出现异常行为。”

怀孕期间的感染和儿童自闭症之间的联系也在人类身上被发现。2010年的一项研究包括了1980年至2005年间出生在丹麦的所有儿童，研究发现，在怀孕的前三个月，严重的病毒感染会使患自闭症的风险增加三倍，而在怀孕的后三个月，严重的细菌感染会使患自闭症的风险增加1.42倍。这些感染包括流感、病毒性肠胃炎和严重的尿路感染。

在新的研究中，崔和许将他们的注意力转向了经常被报道的发烧和自闭症症状减轻之间的联系。

“我们想知道是否可以用神经发育障碍的小鼠模型来概括这种现象，”Choi说。“一旦你在动物身上看到这种现象，你就可以探究其机制。”

研究人员首先研究了在妊娠期暴露于炎症而表现出行为症状的老鼠。他们给这些老鼠注射了一种叫做LPS的细菌成分，这种细菌会引起发烧反应，他们发现这些动物的社交活动暂时恢复正常。

进一步的实验表明，在炎症期间，这些小鼠产生IL-17a，它与S1DZ的受体结合，而S1DZ正是最初受母体炎症影响的大脑区域。IL-17a降低了S1DZ的神经活动，使小鼠暂时对与其他小鼠的互动更感兴趣。

如果研究人员抑制IL-17a或敲除IL-17a受体，这种症状逆转不会发生。他们还表明，仅仅提高小鼠的体温对行为没有任何影响，这进一步证明了IL-17a是逆转症状所必需的。

“这表明，免疫系统使用像IL-17a这样的分子直接与大脑交流，它实际上几乎可以像一个神经调制器一样工作，带来这些行为上的改变，”Choi说。“我们的研究为免疫系统如何调节大脑提供了另一个例子。”

纽约大学(New York University)免疫学教授丹·利特曼(Dan Littman)表示:“这篇论文的不同寻常之处在于，它表明这种对行为的影响不一定是发烧的结果，而是产生细胞因子的结果。”利特曼没有参与这项研究。“越来越多的证据表明，至少在哺乳动物中，中枢神经系统在发育或出生后的不同时期在一定程度上依赖于细胞因子信号。”

行为的影响

然后，研究人员在另外三种神经障碍小鼠模型中进行了相同的实验。这些小鼠缺乏与自闭症和类似疾病相关的基因——要么是Shank3，要么是Cntnap2，要么是Fmr1。这些小鼠都表现出与子宫内炎症暴露小鼠相似的社会行为缺陷，尽管它们的症状起源不同。

注射LPS的确会产生炎症，但对它们的行为没有任何影响。研究人员发现，这是因为在这些小鼠中，炎症不会刺激IL-17a的产生。然而，如果研究人员将IL-17a注入这些小鼠，它们的行为症状确实有所改善。

这表明，在妊娠期间暴露于炎症的小鼠，其免疫系统在随后的感染过程中更容易产生IL-17a。Choi和Huh之前已经证明肠道中某些细菌的存在也可以启动IL-17a反应。他们现在正在调查是否在新的《自然》研究中发现的lps诱发的社会行为症状逆转中也存在着相同的肠道细菌。

“令人惊讶的是，同样的免疫分子，IL-17a，根据不同的环境，可能会产生截然相反的效果:当它作用于发育中的胎儿大脑时，会促进自闭症样的行为;当它调节成年老鼠大脑的神经活动时，会改善自闭症样的行为。”这就是我们试图理解的复杂程度，”Huh说。

崔的实验室也在探索除了IL-17a以外的任何免疫分子是否会影响大脑和行为。

“这种交流最吸引人的地方是，免疫系统直接把它的信使送到大脑，在那里它们像大脑分子一样工作，改变回路的工作方式和行为的形成方式，”崔说。

研究由Jeongho金神经发育研究基金会,佩里哈,典当e . Tan和k丽莎杨自闭症研究中心,西蒙斯的社会中心的大脑,西蒙斯基金会自闭症研究倡议,大脑的冠军Weedon奖学金,国家科学基金会研究生研究奖学金。