利用基因编辑，神经科学家开发了一种新的自闭症模型

麻省理工学院(MIT)和中国的研究人员利用基因编辑系统CRISPR，对猕猴进行基因改造，使其表达一种与人类自闭症和其他神经发育障碍有关的基因突变。这些猴子表现出一些行为特征和大脑连接模式，与患有这些疾病的人类相似。

老鼠对自闭症和其他神经发育障碍的研究已经产生了候选药物，并在临床试验中进行了测试，但都没有成功。由于迄今为止的不良记录，许多制药公司已经放弃了对这类药物的测试。

新型的模型,然而,可以帮助科学家开发更好的治疗方法对于某些神经发育障碍,办事冯说,谁是詹姆斯·w·和帕特丽夏Poitras神经科学教授,麻省理工学院麦戈文脑研究所的一员,和该研究的资深作者之一。

“我们的目标是生成一个模型来帮助我们更好地理解自闭症的神经生物学机制,并最终发现治疗方案将更可翻译人类,”冯说,他也是一个研究所的成员广泛的麻省理工学院和哈佛大学和研究所的资深科学家广泛的斯坦利精神病学研究中心。

“我们迫切需要新的治疗方案来治疗自闭症谱系障碍，而目前在小鼠身上开发的治疗方法令人失望。鼠标的研究仍很重要,但我们相信,灵长类动物遗传模型将帮助我们开发更好的药物,甚至可能基因治疗一些严重形式的自闭症,”罗伯特·德西蒙说,麻省理工学院麦戈文脑研究所的主任,多丽丝和唐Berkey的神经科学教授,和该论文的作者之一。

这项研究发表在6月12日的《自然》网络版上。这篇论文的主要作者是前麻省理工学院博士后杨周、麻省理工学院研究科学家吉丁德拉·夏尔马、布罗德研究所组长罗格尔·兰德曼和中山大学的琼克。这个研究小组还包括大脑和认知科学系的保罗·e·牛顿(Paul E. Newton)和莱拉·e·牛顿(Lilah E. Newton)教授、麻省理工学院(MIT)皮考尔学习与记忆研究所(Picower Institute for Learning and Memory)的成员姆里甘卡·苏尔(Mriganka Sur)。

基因变异

科学家已经确认了数百种与自闭症谱系障碍相关的基因变异，其中许多变异个体只带来很小程度的风险。在这项研究中，研究人员集中研究了一种与此密切相关的基因，即Shank3。除了与自闭症有关，Shank3的突变或缺失还可能导致一种相关的罕见疾病，称为斐兰-麦克德米德综合征(philan – mcdermid Syndrome)，其最常见的特征包括智力障碍、言语和睡眠受损以及重复行为。这些人中的大多数也被诊断为自闭症谱系障碍，因为许多症状重叠。

Shank3编码的蛋白质存在于突触中，突触是脑细胞之间的连接，使它们能够相互沟通。它在大脑中被称为纹状体的部分特别活跃，纹状体与运动计划、动机和习惯性行为有关。冯和他的同事之前研究过带有Shank3基因突变的老鼠，发现它们表现出一些与自闭症相关的特征，包括回避社交和强迫性重复行为。

冯说，尽管小鼠研究可以提供大量关于疾病分子基础的信息，但用它们来研究神经发育障碍也有缺点。特别是，老鼠缺乏高度发达的前额皮质，而前额皮质是许多灵长类动物独特特征的所在地，比如决策、保持注意力集中和解释社会线索，而这些往往会受到大脑紊乱的影响。

最近，CRISPR基因编辑技术的发展提供了一种将基因变异植入猕猴体内的方法，这在以前是非常困难的。CRISPR由一种叫做Cas9的dna切割酶和一段短RNA序列组成，这段短RNA序列引导酶到达基因组的特定区域。它可以用来破坏基因或在特定位置引入新的基因序列。

在中国，灵长类动物的生殖技术比美国先进得多。研究团队的成员将CRISPR成分注射到受精的猕猴卵子中，产生了携带Shank3突变的胚胎。

麻省理工学院的研究人员分析了大量数据，发现Shank3基因突变的猕猴表现出的行为模式与基因突变的人类相似。他们往往在夜间频繁醒来，并表现出重复的行为。与其他猕猴相比，它们的社交活动也更少。

磁共振成像(MRI)扫描也显示了与自闭症谱系障碍患者相似的模式。神经元显示纹状体和丘脑的功能连接减少，而纹状体和丘脑负责传递感觉和运动信号，也参与睡眠调节。与此同时，包括感觉皮层在内的其他区域的连通性也得到了加强。

宾夕法尼亚大学(University of Pennsylvania)神经科学和心理学教授迈克尔普拉特(Michael Platt)说，猕猴模型应该有助于克服研究小鼠神经障碍的一些局限，小鼠的行为症状和潜在的神经生物学通常与人类不同。

“因为猕猴模型显示了一个更完整的人类行为表型重演,我认为我们应该有更大的机会识别的任何特定的治疗,无论是药物或其他任何干预,解决了核心症状,”普拉特说,他并没有参与这项研究。

药物开发

明年，研究人员希望开始测试可能影响自闭症相关症状的治疗方法。他们还希望识别生物标志物，比如在MRI扫描中看到的独特的大脑功能连接模式，这将帮助他们评估药物治疗是否有效果。

类似的方法也可用于研究由特征明确的基因突变引起的其他类型的神经系统疾病，如Rett综合征和脆性X综合征。脆性X染色体是世界上最常见的遗传性智力残疾，大约每4000名男性和8000名女性中就有1人患有这种疾病。雷特综合症更为罕见，几乎只影响女孩，造成语言和运动技能的严重损害，还可能导致癫痫和呼吸问题。

冯说:“鉴于老鼠模型的局限性，病人真的需要这种进步来给他们带来希望。”“我们不知道这是否会成功开发出治疗方法，但我们将在未来几年看到这将如何帮助我们将一些研究结果从实验室转化到临床。”

研究资助,在某种程度上,由深圳海外创新团队项目,广东省创新和创业研究团队项目,国家重点R& D项目的中国,对外合作项目的中国科学院,帕特里克·j·麦戈文的基础上,中国的国家自然科学基金,深圳市科学技术委员会麻省理工学院麦戈文研究所的James和Patricia Poitras精神疾病研究中心，麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所的Stanley精神疾病研究中心，麻省理工学院麦戈文研究所的Hock E. Tan和K. Lisa Yang自闭症研究中心。在中国进行灵长类动物实验的研究机构得到了AAALAC国际的认可。AAALAC国际是一家私营的非营利性组织，通过自愿认可和评估项目促进科学领域动物的人道待遇。