脑侧habenula可能是抑郁症患者缺乏动力的来源。(iStock图)
加州大学伯克利分校的研究人员已经确定了与抑郁症的一个常见症状——缺乏动力——相关的生物标志物——老鼠的基因和特定的大脑回路。
这一发现可能会引导研究找到诊断和治疗缺乏动力的人的新方法，并让抑郁症等精神疾病的精准医疗离我们更近。
抑郁症是世界上最普遍的精神健康疾病，每年影响约9%的美国人口，是导致工作场所残疾的主要原因之一。抑郁症状患者有相同的抑郁症诊断之间也有明显的差异,而缺乏症状和治疗之间的连接是一个主要原因,大约一半的抑郁症患者未能应对药物或其他治疗,而这些药物的副作用是常见的。
加州大学伯克利分校(UC Berkeley)分子与细胞生物学助理教授斯蒂芬·拉梅尔(Stephan Lammel“这是最理想的情况，但我们现在离那种情况还很远。”
现在，Lammel和他的团队第一次在老鼠大脑的一个区域——侧habenula——中发现了一些基因，这些基因在老鼠的大脑中被强烈激活，或者被上调，这些老鼠由于长期的压力而表现出动机减弱。老鼠的这一大脑区域与其他抑郁症状无关，包括焦虑和快感缺乏，即感觉不到快乐。
“我们认为,我们的研究不仅有可能转变基本科学家研究动物抑郁,但解剖、生理和分子生物标志物可以描述为指导发展奠定基础的新一代抗抑郁药适合特定的抑郁症状,”Lammel说。
Lammel是一篇描述这一发现的论文的资深作者，这篇论文发表在本周的《神经元》杂志上。这项研究由加州大学伯克利分校的研究生、第一作者伊格纳斯·塞尔尼斯卡斯(Ignas Cerniauskas)领导。
病因与症状的联系
Lammel和Cerniauskas对小鼠抑郁症模型进行了研究，在过去的60年里，这些模型一直是抑郁症基础研究的支柱。让老鼠处于持续的压力下，会产生至少三种人类抑郁的常见症状——焦虑、缺乏动力和失去快乐——科学家们研究这些症状，试图理解人类的这种失调。
伯克利的研究人员在大脑中发现了一个神经回路(上图)，它与一种特定的抑郁症状有关:缺乏动力，或被动应对。在持续不断的压力下，这个回路决定了老鼠的反应。一些人(对)被动地接受压力，另一些人会积极地应对改变他们的困境。(加州大学伯克利分校绘图/ Christine Liu)
然而，到目前为止，研究人员一直在寻找答案，他们没有考虑症状的可变性，而是将所有的老鼠分为压力(“抑郁”)和非压力(“不抑郁”)两类。Cerniauskas和Lammel想要找出大脑中与每个具体症状相关的变化。
“不幸的是，目前抑郁症的治疗往往基于猜测。没有一种治疗方法对每个人都有效，也没有人有客观的数据来区分抑郁症状和亚型的巨大差异，”Lammel说。“如果我们明确地了解那些患有某种特定症状的动物的大脑是如何变化的，也许我们就可以明确地逆转这些症状。”
在最近的一项小型临床研究中，医生用电刺激外侧habenula，发现对其他疗法有耐药性的抑郁症患者症状有所改善，Lammel和Cerniauskas决定研究大脑的这个区域。近年来，外侧habenula越来越受到关注，部分原因是它与大脑中的多巴胺和血清素系统有关，这两种物质都与抑郁症有关。目前治疗抑郁症最常用的药物是血清素再吸收抑制剂(SRIs)，如Zoloft®和Prozac®。
小鼠大脑外侧habenula (LHb)的神经元将投射物发送到腹侧被盖区(VTA)和中缝背核(DR)，这两个大脑区域分别负责多巴胺(DA)和血清素(5-HT)的释放。大脑中多巴胺和血清素水平的失衡与抑郁症有关。(图片由Stephan Lammel提供)
“慢性压力之后,有一个增加缰外侧细胞的神经活动——他们多火,他们变得活跃,我们发现这过度活跃在场只有在小鼠显示很强的动机行为的赤字,但不是在动物身上显示焦虑或动物显示快感缺乏,“Lammel说。
随后，他的团队在这些特定的老鼠身上发现了横向habenula中被慢性压力改变的特定突触、细胞和回路。他们与苏黎世大学的Csaba Foldy和同事合作，发现了同样被过度表达的基因。
Lammel和Cerniauskas目前正与Foldy实验室合作，使用CRISPR-Cas9干扰或完全敲除这些基因，以确定哪些基因对外侧habenula细胞的过度活动至关重要，从而导致缺乏动力。这可能会导致药物干扰这些途径，降低外侧habenula细胞的活性，增加动力。
他们还计划寻找其他抑郁症症状的生物标记，包括焦虑和快感缺乏。
“我们的策略是，我们认为所有基础研究人员都应该采用的策略是，不再把抑郁症视为一种单一或同质的疾病。许多医生已经这样看待抑郁症，这表明基础研究人员和临床研究人员之间的合作是至关重要的。
论文的其他合著者包括约翰内斯•德•容、杨宏斌、法瓦德•汗、加州大学伯克利分校的詹姆斯•派克和索菲•奥巴林、苏黎世大学的戴维•卢卡索维奇和约金•温特、加州大学圣地亚哥分校的瓦洛斯•利拉斯•查罗恩和Byung Kook Lim。这项工作由国家心理健康研究所(R01MH112721)、海尔曼基金会、白厅基金会、舒尔和凯·库尔奇基金会、丽塔·艾伦基金会、韦恩和格拉迪斯谷基金会和加州大学董事会青年教师奖学金资助。
相关信息
- 慢性应激可引起与动机性行为缺陷相关的外侧habenula的活动、突触和转录重建(神经元)
- Stephan Lammel的网站
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