大多数出生时精氨酸酶缺乏的婴儿一种罕见的遗传性疾病，可导致血液中氨基酸精氨酸的积累一开始没有症状。然而，当他们蹒跚学步时，他们的肌肉会变硬。其次是癫痫、震颤和发育迟缓，随着时间的推移，这种疾病可能导致严重的智力障碍。
加州大学洛杉矶分校的科学家们开发了两种新的方法，将精氨酸酶基因的功能副本传递给缺乏精氨酸酶的小鼠。其中一种方法必须每三天在小鼠身上使用一次，它使用微小的纳米颗粒将精氨酸酶RNA运送到肝脏。另一种使用病毒将精氨酸酶DNA带到肝脏;如果在2- 4天大的老鼠身上正确的计时，一次剂量可以防止精氨酸酶缺乏的症状在动物身上出现。
“我们正处在基因组学和遗传学创新的时代，我们可以为遗传性疾病患者带来新的靶向疗法，”加州大学洛杉矶分校(UCLA)外科教授、两项研究的资深作者杰拉德·利普舒尔茨(Gerald Lipshutz)博士说。“这些疗法最初可能只惠及少数患有罕见或孤儿疾病的人，但最终它们将得到更广泛的应用。”
精氨酸酶缺乏症是由精氨酸酶基因ARG1缺失或变异引起的，大约每100万名美国出生的婴儿中就有一人患有这种疾病。精氨酸酶是肝脏中六种蛋白质之一，它们在分解和清除体内氮的过程中发挥作用。没有精氨酸酶的作用，精氨酸就会在血液中积累并引发问题，主要是在大脑中。
许多患有这种疾病的人试图用严格的蛋白质限制饮食来治疗，这有助于他们从一开始就避免摄入氮和精氨酸。也有一些药物可以去除血液中多余的氮，但它们价格昂贵，对大多数人来说不是很有效。
为了帮助他们开发新的治疗方法，Lipshutz和他的合作者首先试图更好地理解精氨酸酶缺乏是如何影响大脑的，从而导致疾病的发展和神经症状。在JCI Insight杂志上发表的一篇论文中，科学家们报告说，精氨酸酶缺乏的小鼠大脑中髓磷脂的含量不到正常水平的四分之一。髓鞘是一种包裹脑细胞的物质，就像绝缘体一样，它是大脑各区域之间交流的关键。
为了测试缺乏ARG1是否导致髓磷脂的丢失，利普舒兹的团队设计了一种病毒，可以携带新的ARG1 DNA副本。当研究小组给缺乏ARG1的2天大的老鼠静脉注射病毒时，它们的髓鞘不再有缺陷。携带病毒的小鼠骨髓细胞水平接近正常。
“只要一剂药，我们就可以防止这些大脑异常，”Lipshutz说。“从几乎没有髓鞘形成到接近正常是绝对戏剧性的。”
研究其他遗传疾病的研究人员已经研究过用病毒将健康的DNA传递给病人。来自这些研究的数据表明，这种疗法可能会在多年后失效。由于接受遗传疾病治疗的患者中接受此类治疗的相对较少，研究人员仍必须确定是否同样的现象也发生在人类身上。然而，Lipshutz说，一种以病毒为基础的疗法取代ARG1，确实有可能在人类身上发挥作用。
Lipshutz和他的同事目前正在研究细胞取自精氨酸酶缺乏症患者以确定他们是否也有髓鞘形成缺陷,和他们计划探索分子之间的联系在大脑中精氨酸含量高和髓鞘的损失,从而揭示其他目标药物来治疗精氨酸酶缺乏症。
在发表于《美国国家科学院院刊》(Proceedings of the National Academies of Science)上的第二篇论文中，利普舒尔茨与马萨诸塞州剑桥市(Cambridge)的Moderna Inc.合作开发了一种纳米颗粒，可以将编码精氨酸酶蛋白的RNA携带到肝脏。没有任何功能的ARG1的小鼠很快出现精氨酸酶缺乏的症状，并在22天内全部死亡;然而，接受纳米颗粒治疗的小鼠在11周后仍然存活，没有任何患病迹象。然而，这种药物必须每三天服用一次，才能持续补充肝脏中精氨酸酶的水平。
“只要我们继续治疗，这些动物的血液中就有完全正常的代谢物，”Lipshutz说。
他说，这项新研究证实，以肝脏为基础的治疗可以有效地治疗全身精氨酸酶缺乏的症状。需要进一步研究以纳米颗粒为基础的精氨酸酶疗法是否对人体安全有效。
这两项研究的资金都由美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)提供。PNAS论文的第一作者是加州大学洛杉矶分校的研究生张学良。JCI Insight论文的第一作者是UCLA外科的刘晓波。三位作者的PNAS论文-克莉丝汀伯克，朱旭灵和保罗马提尼-是Moderna的现任或前任员工，并从公司获得工资和股票期权。
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