阿尔茨海默氏症缺少联系，回答大脑衰退的提示

早在阿尔茨海默氏症出现症状的几年前，两种破坏性的蛋白质就已经在大脑中悄然聚集:β-淀粉样蛋白和tau蛋白。淀粉样蛋白团首先积聚，但tau尤其有害。一旦tau蛋白缠结出现，脑组织就会死亡，引发混乱和记忆丧失，而这正是老年痴呆症的特征。

现在，位于圣路易斯的华盛顿大学医学院的研究人员发现，这两种蛋白质之间的联系可能存在于大脑的免疫细胞中，这些细胞围绕着淀粉样蛋白团。他们报告说，如果免疫细胞衰退，淀粉样蛋白团块或斑块会伤害附近的神经元，并创造一个有毒的环境，加速tau蛋白缠结的形成和扩散。

这项研究结果发表在6月24日的《自然神经科学》杂志上。他们认为，增强这种被称为小胶质细胞的免疫细胞的活性，可以减缓或阻止tau蛋白缠结的增殖，并有可能延缓或预防老年痴呆症。

“我认为我们已经发现了人们长期以来一直在寻找的淀粉样蛋白和tau蛋白之间的潜在联系，”资深作者David Holtzman医学博士说，他是Andrew B.和Gretchen P. Jones教授，神经内科主任。“如果你能打破淀粉样蛋白沉积但仍然认知健康的人之间的这种联系，你或许就能在人们出现思维和记忆问题之前阻止疾病的发展。”

虽然淀粉样斑块和tau蛋白缠结的形成被认为是阿尔茨海默病发展的关键步骤，但研究人员一直在努力确定两者之间的关系。淀粉样斑块本身不会导致痴呆。许多70岁以上的人的大脑中都有一些淀粉样斑块，其中一些人的思维和以前一样敏锐。但是淀粉样斑块的存在似乎不可避免地导致tau蛋白缠结的形成，而tau蛋白缠结是阿尔茨海默症的罪魁祸首。直到现在，淀粉样蛋白是如何驱动tau蛋白病理的还不清楚。

Holtzman和他的同事们——包括第一作者Cheryl Leyns, Holtzman实验室的一名研究生，Maud Gratuze，一名博士后研究员，以及神经学助理教授Jason Ulrich博士的共同高级作者——怀疑小胶质细胞可能是其中的联系。一种名为TREM2的基因发生了罕见的突变，使人体内的小胶质细胞变得虚弱而无效，同时也使人患上老年痴呆症的风险增加了两到四倍。

作为研究的一部分，研究人员使用了易于形成淀粉样斑块的老鼠，并以各种方式修改了它们的TREM2基因，以影响它们的小胶质细胞的活性。结果是四组小鼠:两组小胶质细胞功能完全，因为它们携带人类或小鼠tre2基因的常见变异;两组小胶质细胞受损，携带高风险人类tre2基因变异，或完全不携带tre2基因副本。

然后，研究人员将从老年痴呆症患者身上收集的少量tau蛋白植入老鼠的大脑。人类tau蛋白触发小鼠tau蛋白结合成淀粉样斑块周围的缠结结构。

在小胶质细胞功能减弱的小鼠中，与功能小胶质细胞相比，在淀粉样斑块附近形成更多的tau缠结样结构。进一步的实验表明，小胶质细胞通常会在淀粉样斑块上形成一顶帽子，从而限制它们对附近神经元的毒性。当小胶质细胞不能正常工作时，神经元会承受更多的损伤，从而形成一种环境，促进tau蛋白缠结样损伤的形成。

淀粉样蛋白(洋红色)可见于淀粉样斑块中(蓝色)，周围是被称为小胶质细胞(绿色)和tau蛋白(红色)的免疫细胞。位于圣路易斯的华盛顿大学医学院的研究人员发现，不稳定的小胶质细胞可能是淀粉样蛋白和tau蛋白之间的联系。这一发现可能为阿尔茨海默病的治疗提供一种新的方法。(图片:Cheryl Leyns和Maud Gratuze)

此外，研究人员还发现，与死于阿尔茨海默病但没有携带突变的人相比，死于阿尔茨海默病的人，死于阿尔茨海默病的人的淀粉样斑块附近有更多tau蛋白缠结样结构。

霍尔兹曼说:“尽管我们观察的是处于阿尔茨海默氏症末期的人的大脑，而不是像小鼠那样在发病初期，但我们看到了同样的变化:淀粉样斑块附近的tau蛋白增多。”“我推测，在具有TREM2突变的人群中，tau蛋白积累起来，然后传播得更快，这些患者会出现记忆力减退和思维更快的问题，因为他们最初的tau蛋白缠结更多。”

霍尔兹曼说，反过来也可能是正确的。激活小胶质细胞可能会减缓tau蛋白缠结的扩散，防止认知能力下降。通过激活TREM2来增强小胶质细胞活性的药物已经在研发中。用一种简单的血液测试就可以识别出淀粉样蛋白堆积的人，但目前还没有认知症状。对这些人来说，打破淀粉样蛋白和tau蛋白之间联系的药物可能有潜力阻止疾病的发展。

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