由圣路易斯华盛顿大学医学院的科学家领导的一个国际研究小组发现了一对影响晚发和早发阿尔茨海默症风险的基因。
迄今为止，大多数与阿尔茨海默氏症有关的基因都会影响传递信息的神经元，使大脑的不同区域能够相互沟通。但新发现的基因影响的是完全不同的细胞群:大脑的免疫细胞。8月14日发表在《科学转化医学》(Science Translational Medicine)杂志网络版上的这一发现，可能为科学家们提供新的目标和延缓阿尔茨海默症发病的策略。
这些被称为MS4A4A和TREM2的基因在大脑免疫细胞小胶质细胞中起作用。它们通过改变tre2蛋白的水平来影响阿尔茨海默氏症的发病风险。tre2蛋白被认为可以帮助小胶质细胞清除大脑中过量的阿尔茨海默氏症蛋白淀粉样蛋白和tau蛋白。
“这些发现指向了一种新的治疗策略，”精神病学教授、神经基因组学和信息学小组主任、联合高级研究员卡洛斯·克鲁查加(Carlos Cruchaga)说。“如果我们能做些什么来提高脑脊液中trem – 2蛋白的水平，我们或许就能预防老年痴呆症或减缓其发展。”
在这项研究中，研究人员测量了813名老年人脑脊液中可溶性TREM2的水平，其中大多数人的年龄在55岁至90岁之间。在这些受试者中，172人患有阿尔茨海默氏症，169人认知正常，183人有早期轻度认知障碍。他们还分析了参与者的DNA，进行全基因组关联研究，寻找基因组中可能影响脑脊液中TREM2水平的区域。
尽管tre2基因的变异只在极少数阿尔茨海默氏症患者中发现，但该基因此前曾与阿尔茨海默氏症有关。携带这些先前确定的风险突变的人被排除在研究之外。MS4A4A基因的常见变异也与患老年痴呆症的风险有关，但这项研究将这些基因联系了起来。
“我们观察到，与认知正常的人相比，患有阿尔茨海默氏症或轻度认知障碍的人出现tre2风险变异的频率更高，”精神病学助理教授、联合高级研究员塞莱斯特·卡奇(Celeste Karch)说。研究结果显示，大约30%的人的MS4A4A基因存在变异，这似乎会影响他们患老年痴呆症的风险。有些变异可以保护人们免受阿尔茨海默氏症的影响，或者使他们更有弹性，而另一些变异则增加了他们的风险。”
当研究人员进一步研究时，他们注意到，MS4A4A基因簇的变异与患阿尔茨海默病风险的增加有关，而与可溶性tre2蛋白水平较低有关。另一种变体与脑脊液中震颤2水平较高有关，似乎可以预防老年痴呆症。
研究小组在另外580名老年人的DNA中验证了其结果。他们再次发现，脑脊液中可溶性TREM2水平越高，似乎具有保护作用，而低水平的TREM2水平则会增加患病风险。这些蛋白质水平——无论高或低——都与MS4A4A基因的变异有关。
“在过去的几年里，我们一直在研究TREM2，并进一步关注大脑免疫细胞在阿尔茨海默氏症中的作用，”另一位资深作者、精神病学助理教授、医学博士布鲁诺·a·贝尼特斯(Bruno A. Benitez)说。“这些发现为我们提供了一个新的治疗策略，不仅关注神经元，还关注小胶质细胞如何参与帮助清除与阿尔茨海默氏症相关的破坏性蛋白，如β-淀粉样蛋白和tau蛋白。”
这些基因变异也可能在中枢神经系统的其他疾病中发挥作用。
Piccio说:“通过将大量的基因和脊髓液分析与实验室工作结合起来，我们已经提供了强有力的证据，证明了tre2和MS4A基因簇中的蛋白质之间存在生物学联系，而这两者之前都与老年痴呆症有关。”“我们正开始阐明小胶质细胞的分子通路，这不仅对阿尔茨海默病至关重要，对中枢神经系统的其他神经退行性和炎症性疾病也至关重要。”
戴明，等。MS4A基因簇是可溶性TREM2和阿尔茨海默病风险的关键调控因子。《科学转化医学》，2019年8月14日在线出版。
这项工作得到了美国国家老龄化研究所、美国国家心肺血液研究所和美国国立卫生研究院(NIH)的国家精神卫生研究所的支持。资助编号R01 AG044546, P01 AG003991, RF1 AG053303, R01 AG058501, U01 AG058922, K01 AG046374, P50 AG05681, P01 AG026276, R01 HL119813和T32 MH014877。阿尔茨海默氏症协会提供了额外的资金;意大利干酪;全国多发性硬化症协会;Fondazione Veronesi奖学金;华盛顿大学神经疾病希望中心和丹福斯基金会挑战;瑞典老年痴呆症基金会;瑞典研究理事会;Hjarnfonden、瑞典;LUA/ALF项目，Vastra Gotalandsregionen，瑞典;瑞典和欧洲研究理事会;以及英国痴呆症研究所。
华盛顿大学医学院(Washington University School of Medicine)的1500名教职员工也是巴尼斯犹太医院(Barnes-Jewish)和圣托马斯医院(St。路易的儿童医院。医学院在医学研究、教学和病人护理方面处于领先地位，在《美国新闻与世界报道》(U.S. News &世界报道。通过与巴尼斯犹太医院(Barnes-Jewish)和圣路易斯儿童医院(St. Louis Children’s hospitals)的合作，医学院与BJC HealthCare建立了联系。
最初由医学院出版
新闻旨在传播有益信息，英文原版地址：https://source.wustl.edu/2019/08/genes-linked-to-alzheimers-risk-resilience-idd/