科学家发现一种新的信号通路并设计出一种治疗肝纤维化的新药

在发现信号通路后，科学家们设计了一小段RNA，以证明该通路的行为方式与他们认为的一样。这种被称为反义寡核苷酸（ASO）的RNA非常有效，它不仅证明了该途径的可行性，而且还防止了肝纤维化 – 肝脏中胶原蛋白过多 – 而不会引起任何副作用。科学家们目前正在与多家制药和生物技术公司讨论将ASO作为治疗药物的许可。

“通路中的所有分子都是已知的，但没有人知道它们是否或如何相互作用。我们将通路放在一起，显示了该细胞内信号转导模块中的每个步骤。这就是研究的科学。临床信息是这种ASO，它实际上可以阻止肝纤维化，“加州大学圣地亚哥分校健康科学学院医学教授兼综合研究助理副校长Jerrold Olefsky说，该论文的资深作者。

科学家们对类器官进行了研究 – 由三种肝细胞制成的培养皿中的微小肝脏，喂食脂肪酸，果糖和糖的MASH混合物。他们发现，在正常肝脏中，该途径的第一个组成部分，一种称为TM7SF3的核七跨膜蛋白，抑制一种称为hnRNPU的剪接因子。hnRNPU 不会在 TEAD1 的信使 RNA （mRNA） 中剪接出抑制性外显子，TEAD1 是一种控制产生胶原蛋白的基因的转录因子。抑制性外显子外显子 5 阻止 TEAD1 开启产生胶原蛋白的基因。

在 MASH 喂养的类器官中，TM7SF3 减少并且不抑制剪接因子。活性剪接因子剪接出转录因子中的抑制性外显子，从而打开产生胶原蛋白的基因。这称为选择性拼接。

为了进一步研究，他们设计了一种ASO，以防止hnRNPU剪接出外显子5。“它的序列将把它放在hnRPU结合的外显子5的上游。ASO阻止了剪接因子与TEAD mRNA的结合，因此它最终无法将其剪接出来。当我们用ASO治疗MASH小鼠时，我们几乎只得到了不活跃的TEAD，“Olefsky说。随着TEAD的灭活，胶原蛋白不会产生。纤维化也不是。

“这些发现显示了选择性剪接在塑造纤维化肝病进展中的关键作用，”医学助理项目科学家、该论文的第一作者Roi Isaac博士说。

当 ASO 静脉注射时，它们会进入体内的每个细胞，而不仅仅是靶细胞。巧合的是，科学家们发现，在肝脏中，这种hnRNPU机制只在星状细胞中起作用。这使得他们的 ASO 既高效又具有高度特异性——这是良好药物设计的缩影。

根据Olefsky的说法，四分之一的美国人口患有MASH。虽然科学家的ASO可能是一种有效的治疗方法，但获得FDA的批准将需要大量的临床研究，并可能花费高达10亿美元。

Olefsky和他的团队发现了一种不太常见的疾病，称为原发性硬化性胆管炎（PSC）。它相对罕见，通常是致命的，直到现在还没有好的治疗方法。 当科学家们在PSC小鼠模型上测试他们的ASO时，他们发现他们的ASO几乎完全阻止了疾病的发展。“获得 FDA 对 PSC 的批准比获得 MASH 的批准更容易，”Olefsky 说，“因此我们目前正在与生物技术和制药合作伙伴讨论 PSC 的 ASO 许可。

其他作者包括：Gautam Bandyopadhyay、Theresa V. Rohm、Sion Kang、Jinyue Wang、Narayan Pokhre、Sadatsugu Sakane、Rizaldy Zapata、Avraham M. Libster、Asres Berhan、Tatiana Kisseleva、Zea Borok、Francesca Telese、加州大学圣地亚哥分校的 Nicholas JG Webster 以及以色列魏茨曼科学研究所的 Varon Vinik 和 Yehiel Zick。

这项研究由美国国立卫生研究院、瑞士国家科学基金会、Larry L. Hillblom 基金会和 Janssen Pharmaceuticals 资助。

披露：Roi Isaac 和 Jerrold Olefsky 是使用 ASO 56 作为肝纤维化抑制剂的临时专利的共同发明人。