ORAI1基因突变引起的细胞缺钙导致牙釉质受损

纽约大学牙科学院的研究人员在一项研究中发现，ORAI1基因的突变会导致牙釉质细胞中的钙流失，并导致牙釉质矿化缺陷。

这项发表在4月23日《科学信号》(Science Signaling)杂志上的研究确定ORAI1是钙离子流入的主导蛋白，揭示了钙离子流入影响牙釉质细胞功能和牙釉质形成的机制。

钙对许多细胞功能都至关重要，包括使牙齿和骨骼矿化。钙通过ORAI蛋白进入细胞，ORAI蛋白在细胞的质膜上形成小孔，使钙在激活时流入细胞。

纽约大学牙科学院基础科学和颅面生物学副教授、该研究的主要作者罗德里戈·拉克鲁兹博士说:“我们之前的研究表明，钙离子流入或钙离子转运调节的不足会导致牙釉质畸形。”“尽管有这方面的知识，但人们对釉质细胞的生物学以及它与钙信号传导作用的关系仍知之甚少。”

研究表明，包括ORAI(编码ORAI蛋白)在内的几个基因参与了牙釉质的形成。珐琅——牙齿坚硬的外层——首先形成一个柔软的凝胶状基质。然后ORAI蛋白帮助珐琅形成细胞矿化。

人类ORAI1基因突变会导致免疫功能障碍和免疫疾病，但ORAI1基因突变的人的牙釉质也有缺陷。在这项研究中，研究人员调查了一个具有复杂病史的病例，包括合并免疫缺陷和ORAI1基因突变。在他的整个童年，病人的牙釉质有缺陷，导致严重的蛀牙和相关的牙脓肿。根据他的临床表现，研究人员得出结论，ORAI1突变可能是导致釉质矿化缺陷的原因。

由于缺乏来自ORAI1突变患者的牙齿样本，Lacruz和他的同事随后开发了小鼠模型，通过观察牙釉质和检查其对牙釉质细胞内环境的影响，研究ORAI蛋白在牙釉质形成中的作用。

研究人员研究了ORAI家族的蛋白(ORAI1, ORAI2，和ORAI3)和相应基因的基因突变，以研究这些蛋白调控钙的机制。当小鼠ORAI1基因发生突变，因此缺乏ORAI1蛋白时，钙进入牙釉质细胞的量显著减少(大约减少50%)，牙釉质异常，包括外釉质层的裂缝。相比之下，ORAI2突变和ORAI2缺乏的小鼠的牙釉质细胞钙含量增加了约30%，但并未导致明显的牙釉质缺陷。这表明ORAI1是调节钙进入牙釉质细胞的主要通道。

为了更好地了解钙离子的流入(反之，钙离子的缺乏)是如何改变牙釉质细胞的功能的，研究人员检测了缺乏ORAI1的细胞的活性。他们发现orai1缺乏细胞中的钙失调会在多个层面影响它们的功能，包括线粒体呼吸的增加以及随后氧化还原平衡的变化。活性氧种类的增加可能对细胞有害，为了保护细胞内氧化性更强的蛋白质，一种称为s -谷胱甘肽酰化的机制得到了促进。

这些发现为了解牙釉质细胞中发生的情况提供了基础，这可能有助于为有兴趣再生牙釉质或开发治疗牙釉质缺陷患者的疗法的研究人员开辟一条道路。

拉克鲁兹说:“长期以来，我们一直观察到牙釉质缺乏与牙釉质细胞中钙含量异常有关，但现在我们可以详细说明这种情况是如何发生的。”

除了拉克鲁兹，研究报告的作者还包括纽约大学牙科学院的米里亚姆·埃克斯坦、弗朗西斯科·奥雷斯提、维罗妮卡·科斯蒂尼提、塞雷娜·卡萨姆、蒂莫西·布罗法和阿姆鲁·穆尔西;纽约大学医学院的Martin Vaeth和Stefan Feske;卡尔蔡司显微镜公司的Pal Pedersen;阿布扎比纽约大学的优素福•伊达格多尔(Youssef Idaghdour);以及达尔豪西大学的托马斯·伊塞库茨。本研究由美国国立卫生研究院下属的国立口腔与颅面研究所(DE025639, DE027679)和国立过敏与传染病研究所(AI097302, AI130143, AI107448)资助。

关于纽约大学牙科学院
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