一种新型临床试验：将长期 COVID 研究带入患者家中

健康限制、距离、工作时间表、家庭义务和经济限制都是阻碍患者参与临床试验的障碍。对于那些患有长期 COVID 的人来说，使人衰弱的症状可能使前往研究地点变得不可能。

现在，医学博士 Harlan Krumholz、Harold H. Hines， Jr. 医学（心脏病学）教授正在开创一种新方法，使那些因急性感染后综合征而生活受到颠覆的人能够参与临床研究。在耶鲁大学医学院，他与斯特林教授 Akiko Iwasaki 博士密切合作，是耶鲁 Paxlovid 治疗长期 COVID （PAX LC） 试验的首席研究员，这是一项 2 期研究性新药临床试验，评估抗病毒药物在长期 COVID 患者中的使用，采用分散的全国性设计，将研究带入参与者的家中。它在整个美国本土开展，是第一个具有这种复杂性和规模的完全分散的 2 期试验。

Krumholz认为，这项试验表明，未来的临床研究不仅可能，而且比标准临床试验更有效，甚至更具成本效益。

例如，4 月 9 日是 Cindy* 与长期 COVID 共存四周年。

首先是严重的疲劳，让她觉得自己的四肢“重达一百万磅”，然后在 2020 年感染 COVID-19 后出现呼吸急促和胃肠道问题。她的症状从未消失。她是德克萨斯州的一位单亲妈妈，有一个6岁的儿子，她说这种疾病迫使她发挥创造力：她编了一个游戏，当她躺在蹦床上一动不动时，他在她周围滚动一个球。

多年来，她的症状起伏不定。2022 年 1 月，也就是奥密克戎浪潮的高峰期，她第二次感染了急性 COVID，病情急剧下降。这引发了缓慢下降的开始，最终损害了她的认知能力，阻碍了她履行航空航天工程师工作的能力，并最终迫使她在 2023 年秋季休假。也是在这个时候，她开始出现另一种常见的长期 COVID 症状，称为劳累后不适 （PEM），在身体或精神活动后，她的症状显着恶化，有时一次卧床数天。

“我以跳出框框思考、能够兼顾事物、展望未来和解决问题而闻名。我知道如何把大而复杂的谜题放在一起，“她说。“突然间，一切似乎都变得如此复杂。生活变得如此艰难。我只是想日复一日地生存，如果不是一小时一小时地生存，控制我所有的症状。

迫切希望得到答案，辛迪一直关注正在进行的临床试验。去年，她申请了休斯顿的干细胞疗法试验，但在最终筛选中被排除在潜在参与者之外。一方面，她被摧毁了。“我绝对相信这种疗法将成为我的答案，”她说。

但是，参加试验本身就带来了挑战。她住在离休斯顿45分钟路程的地方，本来需要帮助才能搭车。她想知道自己是否有能力参与审判所需的一切。“从可及性的角度来看，大多数临床试验都要求你亲自到场进行检查、血液检查、测试或他们需要的任何其他事情，”她说。“当你有一个限制条件时，这是不可行的。

然后，她遇到了 PAX LC 试验。通常，参加康涅狄格州大学的临床试验是不可能的。但YSM团队准备将这项研究带给患者，无论他们住在美国的哪个地方，参与者在他们的邮箱中收到药物或安慰剂，并填写电子日记。他们在家中或附近的实验室提供了血液和唾液样本。“Pax LC试验是对一种新的试验方式发展的历史性贡献，”Krumholz说。“我为我们所取得的成就感到非常自豪，我希望它能成为未来的火花。

临床试验入组缓慢阻碍了科学进步

研究人员目前对长期 COVID 的根本原因有几种假设，包括持久性病毒、挥之不去的 SARS-CoV-2 病毒残留物、自身免疫功能障碍、重新激活的潜伏病毒（如 Epstein-Barr）和组织损伤。这些假设并不相互排斥，患有长期 COVID 的人可能会经历这些机制的组合。Krumholz、Iwasaki 和他们的团队设计了 Pax LC 试验来测试持久性病毒假说。

Cindy 通过填写一份关于原有疾病的调查并将她的医疗记录同步到手机上的应用程序来启动预筛查过程。几个月后，她收到了一封电子邮件，邀请她继续前进。预筛查的下一步包括去当地的医学实验室提供血液样本，以及调整她的一些药物。

入学后，Cindy 通过邮件收到了 Paxlovid 或安慰剂的疗程。每天晚上，她都会通过手机回答有关症状的调查问题。她还提供了五次血液和唾液样本。其中三次，Pax LC团队派了一名技术人员到她家。“能够有人来你家——这让生活变得轻松多了，”她说。对于另外两个样本采集日期，她去了附近的实验室。

尽管我们的试验是为每位患者提供的礼宾服务，但它比我们一直在做的事情便宜得多。

Krumholz说，患者并不是唯一可以从分散试验中受益的人。十多年来，他一直是改革临床研究的倡导者，认为其目前的结构阻碍了创新。他说，他在实验室的同事们正在以“令人眼花缭乱的速度”发现治疗疾病的潜在途径。然而，由于标准临床试验难以招募和留住患者，他们无法跟上科学发现的步伐，这阻碍了新药和医疗设备进入市场。

“我们正处于生命科学革命之中，”Krumholz说。“核心的瓶颈是证据的产生——周期时间太慢，试验成本如此之高，以至于我们的信心水平必须非常高，否则没有人会进行投资。”

这是因为对于许多人来说，能够参与临床试验并遵守他们要求的时间表是一种奢侈。这不仅减缓了入学速度，而且还导致了研究的多样性严重缺乏。“目前的做事方式往往让我们不得不追逐参与者并哄骗他们留在为他们的利益而建立的研究中，”Krumholz说。“想象一下，当那些获得最大收益的人被留在他们不想继续的位置时，临床试验该是多么令人反感。

他提出，解决方案是创建以 PAX LC 为蓝本的临床试验，将参与者视为合作伙伴并适应他们的限制。PAX LC 不仅符合参与者的日程安排，还努力通过为长期 COVID 患者运行虚拟市政厅来营造一种社区意识，以便他们可以提出问题并在研究人员获得结果时随时了解最新结果。“人们没有任何义务参加试验，所以我们需要让他们成为他们想要加入的东西，”他说。

将临床试验带入患者家中

明尼苏达州的自由漫画家埃兹拉*于 2022 年 9 月开始出现 COVID-19 症状，此后再也没有康复。当时，他患有严重的PEM，以至于像“微波炉午餐”这样的小运动都可以让他在床上躺上好几天。他在附近的医院看了一位又一位医生，当失败后，他决定尝试前往梅奥诊所。“我感到非常幸运，我能够几次到达像梅奥这样的地方，但它距离明尼阿波利斯有一个半小时的车程，”他说。“花了我的伴侣汽油钱，也浪费了工作时间（带我去那里）。

在寻找答案的过程中，他了解到 Pax LC 试验并决定报名参加。“将试验带入人们家中的努力是勇敢的，特别是对于患有慢性病的人群，”他说。“对于残疾人来说，成为临床试验的一部分已经需要我们付出如此多的努力，即使是我们这些拥有能够照顾我们的支持系统的人。对于大多数慢性病患者来说，在我们的盘子里添加额外的东西通常是不可行的。

其他 Pax LC 试验参与者也赞同 Ezra 的观点。“在我生病的早期，我不可能自己去[参加临床试验]。它会夺走我的一切，“自 2022 年 4 月以来一直患有 Long COVID 的佛蒙特州电影制片人 Kyle* 说。虽然这项雄心勃勃的临床试验的启动并非没有问题——凯尔和其他人说他们经历了日程安排的延误，例如收到药物/安慰剂或延迟付款，这延长了这个过程——他说，PAX LC为他打开了一扇窗户，否则就无法获得。“很高兴试验试图让它为人们工作，了解我们的部分疾病是无能为力。

PAX LC试验在很大程度上是由耶鲁大学临床研究中心团队促成的，纽约的临床研究项目经理Yashira Henriquez发挥了核心作用。她的日常活动包括监测参与者的调查和检查任何报告不良事件的人。“由于没有研究访问，我们一直互相发短信或打电话，”她说。最常见的不良事件是味觉障碍，或口腔中的金属味，这是接受该药物的急性 COVID 患者的常见抱怨。“在这种你从未见过某人面对面的审判中，你需要表现出更多的同情心，让他们感到安心。

在之前的职位上，Henriquez 曾从事评估急性 COVID-19 感染治疗的研究，但对 Long COVID 不太熟悉。她在 PAX LC 试验中工作的经历让她看到了对慢性病治疗进行更多研究的迫切需要。

“我曾在多个职位上从事过临床试验，但这是患者特别迫切需要找到答案的地方，”她说。她回忆起她与一位参与者进行了长达一个小时的电话交谈，这位参与者正在与抑郁症作斗争，并在 Long COVID 迫使她离职后成为一名全职妈妈。“很难看到那些过着健康生活的人最终会陷入现在虚弱甚至无法起床的状态。

她补充说，与她合作的大多数参与者对试验的设计反应良好。他们的合作使研究得以顺利进行，尽管他们中的许多人都远离了各州。“我们不必打扰他们去做调查或完成他们的学习访问，”Henriquez说，“因为他们都想帮忙。

新技术使具有成本效益的分散试验成为可能

“创纪录的入学率”说明了 PAX LC 试验设计的成功。临床试验可能需要数年时间才能完成入组期。PAX LC 在不到一年的时间内完成。Krumholz说，虽然这是一项只有100名参与者的小型试验，但考虑到其对参与资格的众多限制以及为岩崎实验室收集血液和唾液样本的要求，如果没有其分散的形式，注册将花费更长的时间。

以前，这样的试验是不切实际的。但现在，新技术的发展使分散试验的可能性比以往任何时候都更容易获得。例如，最近，Krumholz与他人共同创立了Hugo Health，这是一个平台，使人们能够在获得许可的情况下将他们的医疗记录更无缝地转移给研究人员。“由于 21^世纪 治愈法案（2016 年为推进医疗产品创新而制定的法律），人们可以访问他们的医疗记录并与值得信赖的合作伙伴共享，”他说。“现在，我们不必通过特定的卫生系统通过拜占庭式的一系列障碍来访问患者的医疗数据——我们只需要与参与者合作。

前往每个参与者的家中似乎是一项昂贵的工作。但Krumholz认为，鉴于其更高的效率，PAX LC试验的设计实际上降低了成本。如果它像标准临床试验一样运行，他的团队将不得不在全国各地建立研究地点。相关成本将非常高;此外，需要批准的众多机构审查委员会（IRB）所涉及的复杂性将大大减缓研究的进展。 此外，许多临床试验需要延长研究时间，因为它们难以留住参与者，这也增加了成本。

“尽管我们的试验是为每位患者提供的礼宾服务，但它比我们一直在做的事情便宜得多，”Krumholz说。“我希望能够发生的是，进行分散试验将是一种竞争优势。

分散式临床试验可应用于多个领域

在PAX LC试验大约一个月后，Ezra注意到他的症状急剧下降。他仍然不知道自己是服用了药物还是安慰剂，但“脑雾消失了，记忆问题消失了，认知问题似乎已经消失了，”他说。他可以再次步行45分钟，并能够重返工作岗位。然而，他没有被治愈。他仍然有体位性直立性心动过速综合征 （POTS） 的症状 [一种站立会引发心率加快等症状的疾病]并且容易缠绕。

不幸的是，对于许多患有长期 COVID 的人来说，不会有一种神奇的药丸可以使他们恢复正常。将需要更多的临床试验来针对长期COVID的其他可能的潜在机制，例如自身免疫功能障碍。这些患者，其中许多人正在努力工作和养家糊口，没有几年的时间等待。分散式试验可以帮助更快地找到急需的答案。

这种类型的试验不需要局限于长期COVID。“我相信我们设置它的方式几乎可以适用于任何人群，”Krumholz说。他乐观地认为，如果PAX LC能够激励其他研究人员采用更加以参与者为中心的形式进行不同类型的研究。

“我们的试验就像小鹰（莱特飞行器），我们只需要证明它可以飞行，”他说。“希望很快会有采用这种方法的飞机机队。