大脑中的髓鞘形成可能是“学习”阿片类药物成瘾的关键

即使在成年后，我们的大脑也会不断适应我们的所作所为，在我们练习新技能或放弃旧习惯时加强或削弱神经通路。现在，斯坦福大学医学院科学家的研究发现，一种特殊类型的神经可塑性，称为适应性髓鞘形成，也会导致吸毒成瘾。

在适应性髓鞘形成中，更活跃的大脑回路获得更多的髓鞘——一种脂肪绝缘体，使电信号更快、更有效地通过神经纤维传播。例如，学习杂耍或练习钢琴会逐渐增加相关大脑回路中的髓鞘形成，从而优化这些能力。

但是，对学习、注意力和记忆至关重要的适应性髓鞘形成也有阴暗面。在这项针对小鼠的新研究中，研究人员发现，单剂量的吗啡足以触发导致产生多巴胺的神经元髓鞘化的步骤 – 大脑奖励回路的一部分 – 刺激小鼠寻找更多的药物。当髓鞘形成被阻断时，小鼠没有努力寻找更多的吗啡。

6月5日发表在《自然》杂志上的新发现表明，使用成瘾药物如何驱动大脑奖励回路的适应不良髓鞘形成，从而强化药物寻求行为。

髓鞘问题

“髓鞘发育直到我们20多岁或30多岁才完成，这有点令人着迷，”医学博士Michelle Monje说，他是儿科神经肿瘤学Milan Gambhir教授，也是该研究的资深作者。

即使在如此漫长的发育期之后，大脑中称为少突胶质细胞的特殊细胞仍会在某些大脑区域产生新的髓鞘。

“在过去十年左右的时间里，我们逐渐了解到，在神经系统的某些部分，髓鞘实际上是可塑的，可以适应经验，”Monje说。“神经元的活动可以调节其轴突有髓鞘化的程度。

神经可塑性的研究主要集中在突触发生的变化上，突触是神经元相遇并相互交流的地方。适应性髓鞘形成为我们的大脑如何从经验中学习增加了一个新的层次。

关于适应性髓鞘形成的大部分基础知识都来自Monje的实验室。2014年，她的团队报告说，刺激小鼠的前运动皮层增加了那里神经元的髓鞘形成并改善了肢体运动。她的实验室和合作者随后的研究发现，小鼠需要适应性髓鞘形成才能进行空间学习——例如，在迷宫中导航，或者记住威胁的情况。

奖励学习

在这项新研究中，Monje的团队想知道适应性髓鞘形成是否参与奖励学习。研究人员通过给小鼠服用可卡因或吗啡，或使用光遗传学技术直接刺激它们产生多巴胺的神经元，在小鼠身上产生了有益的体验。

在单次注射可卡因或吗啡后的三个小时内或刺激的30分钟内，研究人员惊讶地发现，注定要成为产生髓鞘的少突胶质细胞的特殊干细胞的增殖。增殖被隔离到称为腹侧被盖区的大脑区域，该区域参与奖励学习和成瘾。

“我们认为一剂吗啡或可卡因不会做任何事情，”这项新研究的主要作者，神经病学和神经科学讲师Belgin Yalcin博士说。“但是在三个小时内，情况发生了变化。这是一个非常温和的变化，但仍然是一个变化。

研究人员说，这些变化的速度和特异性都是出乎意料的。

当研究人员重复药物注射或脑刺激数天，然后在一个月后检查小鼠时，他们确实发现了更多的少突胶质细胞和更多有髓鞘的多巴胺产生细胞，轴突周围有更厚的髓鞘，同样只在腹侧被盖区域。

即使是髓鞘的轻微增厚（在这种情况下，增厚了几百纳米）也会影响大脑功能和行为。

“就髓鞘可塑性而言，细节很重要，”Yalcin说。“如此之少，无法对传导速度和电路的同步性产生如此大的影响。

丰厚的奖励

为了了解髓鞘形成如何转化为行为，研究人员将每只小鼠放在一个盒子里，它可以在两个腔室之间自由移动。在一个房间里，小鼠每天注射吗啡。（研究人员决定将重点放在吗啡上，因为它与阿片类药物的流行有关。五天后，老鼠强烈地喜欢它们接受药物的房间，并会在那里徘徊，希望再次受到打击。

吗啡刺激了小鼠的奖励回路（特别是腹侧被盖区产生多巴胺的神经元），增加了这些神经元的髓鞘形成，并调整了它们的大脑以进一步寻求奖励的行为。

研究人员说，奇怪的是，当研究人员测试食物奖励而不是吗啡时，小鼠并没有发展出更多的食物寻求行为，这可能是因为奖励的效力较弱。

“你可能不希望你的奖励回路被日常奖励所改变，”Monje说。

从老鼠到人

“在健康的神经系统中，适应性髓鞘形成以支持健康的认知功能（如学习，记忆和注意力）的方式调整电路动力学，”Monje说。

但正如这项新研究表明的那样，这个过程可能会出错，增强驱动不健康行为的回路，或者无法增强健康大脑功能所需的回路。

2022 年，Monje 的实验室报告说，适应性髓鞘形成可以解释为什么一些癫痫发作会随着时间的推移而恶化。癫痫发作的经历推动了相关回路的更多髓鞘形成，允许更快、更同步的信号传导，从而成为更频繁和更严重的癫痫发作。她的团队还发现，髓鞘可塑性降低会导致“化疗雾”，即癌症治疗后经常出现的认知障碍。

在这项新研究中，药物奖励导致髓鞘形成的精确生化步骤尚不完全清楚。研究人员尝试将少突胶质细胞前体细胞浸泡在吗啡或多巴胺培养皿中，并确定这两种化学物质都不会直接导致这些细胞的增殖。

“未来的方向是了解这些髓鞘形成细胞对多巴胺能神经元活动的反应究竟是什么，”Yalcin说。

他们发现，一种称为BDNF-TrkB信号传导的途径是故事的一部分。当他们阻断该途径时，小鼠不会产生新的少突胶质细胞，也不会对接受药物的腔室产生偏好。

“老鼠只是无法知道他们从哪里获得吗啡奖励，”Monje说。

最终，更好地了解适应性髓鞘形成可能会揭示帮助人们从阿片类药物成瘾中恢复过来的新策略。也许这个过程可以逆转，成瘾可以被遗忘。

“我们不知道这些变化是否是永久性的，但有理由相信它们不会是永久性的，”Monje说。“我们认为髓鞘可塑性是双向的——你既可以增加回路的髓鞘形成，也可以减少回路的髓鞘形成。

该研究得到了盖茨比慈善基金会、Wu Tsai 神经科学研究所神经选择计划、国家神经疾病和中风研究所（资助R01NS092597）、NIH 主任先锋奖 （DP1NS111132）、国家药物滥用研究所（P50DA042012、T32DA035165 和 K99DA056573）、国家癌症研究所（P50CA165962、R01CA258384 和 U19CA264504）、Robert J. Kleberg 的资助。 Jr. 和 Helen C. Kleberg 基金会、英国癌症大挑战和癌症研究中心、斯坦福大学母婴健康研究所博士后奖和斯坦福大学院长博士后奖学金。