了解细胞通讯和肿瘤生长背后的酶

在人体内，被称为激酶的分子在细胞内和细胞之间传播信号，传递信号，使细胞能够对环境的变化做出反应。但是体内有数百种不同的激酶，确定它们的个体和集体功能具有挑战性。

在一项新的研究中，耶鲁大学药理学家本杰明·特克（Benjamin Turk）和他的同事们开发了一种工具，可以帮助研究人员磨练单个激酶的作用，并开始更全面地揭示它们对生物学功能的集体贡献。

他们说，由于功能失调的激酶通常与癌症有关，因此对其功能的更精细理解可能会在未来产生更好的治疗方法。

研究结果于5月8日发表在《自然》杂志上。

激酶是促进称为磷酸化过程的酶。在涉及蛋白质的情况下，蛋白激酶募集一段称为磷酸基团的分子（由一个磷原子和四个氧原子组成的分子片段），并帮助将其附着在称为磷酸化位点的蛋白质的特定区域。这可以通过多种方式改变蛋白质的功能，例如改变其活性或传播位置。

根据它们磷酸化的蛋白质，有两种类型的蛋白激酶：丝氨酸/苏氨酸激酶，Turk在之前的一项研究中重点关注，以及酪氨酸激酶，这是新研究的主题。

“酪氨酸激酶对于细胞间和器官间的通讯尤其重要，“耶鲁大学医学院药理学副教授Turk说。“酪氨酸激酶的主要类别与生长因子有关。了解酪氨酸激酶如何发出信号是了解细胞如何相互交流的关键，这种交流通常是生长或分裂的信号。

Turk说，所有类型的酪氨酸激酶 – 其中人类有78种 – 当它们过度激活时，往往会过度发送生长信号，这是肿瘤生长的关键事件。

“这种研究有助于我们了解酪氨酸激酶信号传导的组织，这使我们能够深入了解激酶如何发送生长信号以及阻断激酶如何导致治疗反应，“他说。

在这项研究中，研究人员首先研究了激酶如何识别其靶标。蛋白质由氨基酸组成，氨基酸有 20 种;激酶识别围绕它们磷酸化的位点的短串氨基酸。具体来说，研究人员将78种酪氨酸激酶中的每一种都分配到实验室平板的单独孔中，将它们与大量不同的氨基酸串混合，然后观察激酶更喜欢磷酸化的串。然后，他们将激酶的首选字符串与人体中的蛋白质进行了比较。

“通过这样做，我们学到了一些东西，“Turk说。

首先，他们可以在某种程度上开始将激酶与体内的靶标相匹配，这为研究人员提供了有关特定激酶特定作用的信息。

也许更重要的是，他们的发现使他们能够发现酪氨酸激酶活性的一些更广泛的规则。Turk说，就好像他们开始看到房子的布线，而不仅仅是个别插座的位置。

其中一条规则与酪氨酸激酶如何招募额外的激酶来传播信号级联反应有关。另一个涉及磷酸化位点周围的氨基酸如何不仅决定磷酸化发生的位置，还决定磷酸化发生的速率。

而且，对于治疗开发来说，重要的是，这项研究中开发的工具使研究人员能够推断哪些激酶在特定时间可能在细胞或组织中活跃，以及它们如何影响它们的功能。

“我们可以使用药物来抑制单个激酶，当我们这样做时，我们可以看到激酶的活性下降，“Turk说，”酪氨酸激酶抑制剂是主要的靶向癌症治疗方法之一。但癌细胞可以适应这种疗法并产生抗药性，导致患者复发。

通过他们的工具，研究人员可以观察到用抑制剂阻断一种激酶有时如何导致其他激酶过度激活，这可能解释了癌细胞如何适应并继续生长。这可以帮助研究人员开发更有效的疗法，Turk说。

展望未来，Turk的目标是利用这项工作中发现的规则开始梳理关键的生物学过程，并进一步研究不同的细胞如何对各种激酶抑制剂做出反应。

但对他来说，这项工作还有另一个关键的收获。

从进化上讲，酪氨酸激酶比其他激酶更新，出现在多细胞生物中。当Turk和他的同事将人类酪氨酸激酶与线虫中的酪氨酸激酶进行比较时，线虫是进化树的人类分支在数百万年前分化出来的一种蠕虫，两组激酶的特异性，或者它们对靶标的特异性，非常相似。

“也就是说，这种特殊性 – 以及理解它是如何发生的 – 真的很重要，“Turk说，”它在数百万年的进化中被保存下来，大自然不会无缘无故地保持它如此精细的细节。