在癌症形成的早期步骤中，时机很重要

当癌症被诊断出来时，幕后已经发生了很多事情。尽管出于临床目的，癌症被分为早期和晚期，但即使是“早期”肿瘤也是体内许多先前无法检测到的细胞和分子变化的结果。

现在，耶鲁大学医学院（YSM）的科学家和他们的合作者已经详细地瞥见了一些最早的变化，使用强大的高分辨率显微镜来追踪小鼠皮肤细胞中第一个引发癌症的物理变化。

了解这些早期事件可能有助于我们实际设计预防癌症最终形成的方法。

通过研究毛囊中携带促癌突变的小鼠，科学家们发现，癌症形成的最早迹象发生在小鼠皮肤细胞毛囊生长的精确时间和地点。此外，他们发现这些癌前病变可以用一种称为MEK抑制剂的药物来阻断。

该团队由YSM遗传学研究科学家Tianchi Xin博士领导;瓦伦蒂娜·格雷科（Valentina Greco）博士，YSM的Carolyn Walch Slayman遗传学教授，耶鲁大学癌症中心和耶鲁大学干细胞中心的成员;约翰霍普金斯大学医学院分子生物学和遗传学副教授Sergi Regot博士于4月30日在 《自然细胞生物学》杂志上发表了研究结果。

科学家们研究了患皮肤鳞状细胞癌的小鼠，这是人类皮肤癌的第二大常见类型。这些小鼠经过基因工程改造，在一种名为KRAS的基因中具有促癌突变，该基因是人类癌症中最常见的突变致癌基因之一。KRAS突变也被发现会导致肺癌、胰腺癌和结直肠癌等。

科学家们研究的早期变化 – 毛囊中微小的异常肿块的生长 – 被归类为癌前异常。“了解这些早期事件可能有助于我们实际设计预防癌症最终形成的方法，”该研究的第一作者Xin说。

尽管他们的研究集中在皮肤癌上，但研究人员认为，他们发现的原理可能适用于由KRAS突变驱动的许多其他类型的癌症，因为所涉及的基本基因和蛋白质在不同的肿瘤中是相同的。

不仅仅是细胞增殖

与人类一样，小鼠毛囊不断生长，脱落旧毛发并形成新毛发。干细胞具有发育成许多其他种类的细胞的能力，推动了这一更新周期的大部分。先前的研究发现，KRAS突变导致毛囊中干细胞增殖的增加，并且认为干细胞数量的显着增加是导致癌前组织破坏的原因。

为了验证这一假设，研究小组使用了一种特殊设计的突变KRAS形式，他们可以在特定时间在动物的毛囊皮肤细胞中打开。Xin和他的同事使用了一种称为活体成像的显微镜方法，其名称是指该技术能够以高分辨率对活体动物中的细胞进行成像，并标记和跟踪动物中的单个干细胞。当KRAS突变被触发时，所有的干细胞增殖得更快，但癌前肿块只在毛囊的一个特定位置和生长周期的一个阶段形成，这意味着整体上更多的细胞可能不是全部。

开启毛囊中的KRAS突变导致干细胞增殖得更快，改变其迁移模式，并与没有促癌突变的细胞向不同方向分裂。

该突变作用于一种称为 ERK 的下游蛋白质。Xin能够观察到活体动物个体干细胞中的实时ERK活性，并发现了由KRAS突变触发的该蛋白质活性的特定变化。研究人员还能够使用MEK抑制剂阻止癌前肿块的形成，该抑制剂可阻断ERK的活性。该药物阻止了突变对迁移和细胞定向的影响，但没有阻止整体干细胞增殖，这意味着癌前病变的形成是由于前两个变化，而不是细胞增殖增强。

癌前病变的背景

在活体动物中实时跟踪致癌突变的影响是研究人员能够发现这些原理的唯一方法。这很重要，因为癌症不是在真空中形成的——它高度依赖其微环境来生长和维持自身。科学家们不仅需要跟踪单个细胞的行为，还需要跟踪这些细胞内的分子。

“我们理解这些致癌事件的方式实际上是跨规模联系，”Greco说。“辛博士与Regot博士合作使用的框架和方法使我们能够深入研究分子元素，同时将它们与细胞和组织的规模联系起来，从而为我们解决这些事件提供了解决方案，这在活体动物之外很难做到。

接下来，研究人员希望跟踪该过程更长的时间，以了解在初始凸起形成后会发生什么。他们还想研究其他促进癌症的事件，如炎症，看看他们发现的原理是否适用于其他情况。