这些老鼠的大脑是混合的，闻起来像老鼠

如果老鼠想知道像老鼠一样体验世界是什么感觉，那么现在有些人能够实现这个梦想，至少在嗅觉方面是这样。

由哥伦比亚大学的克里斯汀·鲍德温（Kristin Baldwin）领导的研究人员创造了具有混合大脑的小鼠 – 部分是小鼠，部分是大鼠 – 通过它们的大鼠神经元感知世界的气味。

这是动物第一次能够使用另一种动物的感觉器官来感知和准确地回应世界，这表明大脑在整合外部脑细胞方面是多么灵活。

“这项研究开始向我们展示如何扩展大脑的灵活性，以便它可以容纳其他类型的输入，来自人机界面或移植的干细胞，”哥伦比亚大学Vagelos内科和外科医生学院遗传学与发育教授Baldwin说。

混合目标

理解和治疗人脑疾病的最大挑战之一是，用目前的研究方法不可能完全理解这些疾病。

“我们在培养皿和称为类器官的3D培养物中拥有漂亮的细胞模型，它们都有其优势，”鲍德温说，“但它们都不能让你确定细胞是否真的在最高水平上发挥作用。

混合大脑将使研究人员能够更好地了解脑细胞如何生病或死亡，并更好地了解修复和更换大脑部分的规则。

“目前，研究人员正在将干细胞和神经元移植到帕金森氏症和癫痫患者体内。但我们并不真正了解这将如何运作，“她补充道。“通过混合大脑模型，我们可以开始得到一些答案，而且速度比临床试验更快。

创建混合大脑

研究人员以前通过注射神经元或将豌豆大小的大脑类器官从一个物种移植到发育中的大脑或完全形成的大脑（小鼠或大鼠）中来创造混合大脑。

“这些实验告诉我们，我们在何时以及如何将脑细胞添加到现有大脑中方面受到限制，”鲍德温说。“如果大脑已经发育到一定程度，移植的细胞不一定会适当地连接在一起。

取而代之的是，Baldwin的团队将大鼠干细胞引入小鼠囊胚中，这是受精后数小时发生的早期发育阶段，因此大鼠和小鼠细胞可以一起生长并自行整合。

这种技术被称为囊胚互补，类似于用于制造具有人类免疫系统的小鼠的技术，这已被证明是强大的研究工具。但在这项研究之前，该技术尚未成功创造出两个不同物种的混合大脑。

“我们正在做的是真正的前沿，”鲍德温说。

大鼠神经元恢复小鼠的嗅觉

在该团队的第一个混合实验中，研究人员检查了大鼠神经元在小鼠大脑中出现的位置。大鼠的发育速度较慢，大脑更大，但在小鼠中，大鼠细胞遵循小鼠的指令，加速了它们的发育，并建立了与小鼠相同的连接。

“你几乎可以看到整个小鼠大脑中的大鼠细胞，这对我们来说是相当令人惊讶的，”鲍德温说。“它告诉我们，插入几乎没有障碍，这表明许多种类的小鼠神经元可以被类似的大鼠神经元取代。

然后，研究人员观察大鼠神经元是否已经整合到功能性神经回路中，在这种情况下是嗅觉系统的一部分，这对于小鼠寻找食物和躲避捕食者至关重要。通过对小鼠胚胎进行工程改造，使其自身的嗅觉神经元失活，研究人员可以很容易地确定大鼠神经元是否恢复了动物的嗅觉。

“我们在每个老鼠笼子里藏了一个饼干，我们非常惊讶地发现它们可以用大鼠神经元找到它，”鲍德温说。

然而，有些老鼠比其他老鼠在寻找饼干方面做得更好。研究人员发现，保留自己沉默的嗅觉神经元的小鼠在寻找隐藏饼干方面的成功率低于嗅觉神经元在发育过程中消失的小鼠。

“这表明添加替代神经元不是即插即用的，”鲍德温说。“如果你想要一个功能替代，你可能需要清空坐在那里的功能失调的神经元，这可能是一些神经退行性疾病以及一些神经发育障碍（如自闭症和精神分裂症）的情况。

借助鲍德温团队创建的混合大脑系统，研究人员现在可以使用小鼠仔细剖析不同模型中发生的事情，这最终可能有助于提高人类细胞移植的成功率。

灵长类杂交种？

新的混合大脑系统的一个缺点是大鼠细胞随机分布在每只不同的动物中，这是将这些研究扩展到大脑中其他感觉和神经系统的障碍。

鲍德温的实验室目前正在尝试寻找驱动插入的细胞发育成一种细胞类型的方法，这可能允许进行更精确的实验。

如果插入的细胞在杂交大脑中的发育可以受到限制，它也可以为创建具有灵长类神经元的杂交大脑打开大门。“这将有助于我们更接近于了解人类疾病，”鲍德温说。