昼夜节律会影响药物的有效性

根据麻省理工学院的一项新研究，在一天中的不同时间给药可能会显着影响它们在肝脏中的代谢方式。

研究人员使用来自人类供体细胞的微小工程肝脏，发现许多参与药物代谢的基因都受到昼夜节律控制。这些昼夜节律变化会影响药物的可用量以及身体分解药物的效率。例如，他们发现分解泰诺和其他药物的酶在一天中的某些时间更丰富。

总体而言，研究人员确定了300多个遵循生物钟的肝脏基因，包括许多参与药物代谢以及炎症等其他功能的基因。分析这些节律可以帮助研究人员为现有药物制定更好的给药方案。

“这种方法最早的应用之一可能是微调已经批准的药物的药物方案，以最大限度地提高其疗效并最大限度地降低其毒性，”麻省理工学院健康科学与技术以及电气工程与计算机科学的约翰和多萝西威尔逊教授Sangeeta Bhatia说，麻省理工学院科赫综合癌症研究所和医学工程与科学研究所（IMES）的成员。

该研究还表明，在昼夜节律周期的某些时候，肝脏更容易受到疟疾等感染的影响，此时产生的炎症蛋白较少。

Bhatia是这项新研究的资深作者，该研究今天发表在 《科学进展》上。该论文的主要作者是IMES的研究科学家Sandra March。

代谢周期

据估计，大约50%的人类基因遵循昼夜节律周期，其中许多基因在肝脏中是活跃的。然而，探索昼夜节律周期如何影响肝功能一直很困难，因为其中许多基因在小鼠和人类中并不相同，因此小鼠模型不能用于研究它们。

Bhatia的实验室此前已经开发出一种使用来自人类供体的称为肝细胞的肝细胞来培养小型化肝脏的方法。在这项研究中，她和她的同事们开始研究这些工程肝脏是否有自己的生物钟。

他们与洛克菲勒大学的查尔斯·赖斯（Charles Rice）小组合作，确定了支持一种名为Bmal1的时钟基因昼夜节律表达的培养条件。该基因调节多种基因的循环表达，使肝细胞能够发展同步的昼夜节律振荡。然后，研究人员每三个小时测量一次这些细胞中的基因表达，持续48小时，使他们能够识别出300多个以波次表达的基因。

这些基因中的大多数聚集在两组中 – 大约70%的基因一起达到峰值，而其余30%的基因在其他基因达到峰值时处于最低点。这些包括参与多种功能的基因，包括药物代谢、葡萄糖和脂质代谢以及几种免疫过程。

一旦工程肝脏建立了这些昼夜节律周期，研究人员就可以利用它们来探索昼夜节律周期如何影响肝功能。首先，他们开始研究一天中的时间如何影响药物代谢，研究了两种不同的药物——对乙酰氨基酚（泰诺）和阿托伐他汀，一种用于治疗高胆固醇的药物。

当泰诺在肝脏中分解时，一小部分药物会转化为一种称为 NAPQI 的有毒副产物。研究人员发现，NAPQI的产生量可以变化高达50%，这取决于一天中的给药时间。他们还发现，阿托伐他汀在一天中的某些时间会产生更高的毒性。

这两种药物都部分由一种叫做CYP3A4的酶代谢，这种酶具有昼夜节律周期。CYP3A4参与处理了大约50%的药物，因此研究人员现在计划使用他们的肝脏模型测试更多这些药物。

“在这组药物中，确定一天中给药的时间以达到药物的最高有效性并最大限度地减少不良反应将是有帮助的，”March说。

麻省理工学院的研究人员现在正在与合作者合作，分析一种他们怀疑可能受到昼夜节律周期影响的癌症药物，他们希望调查这是否也适用于用于疼痛管理的药物。

易感感染

许多显示昼夜节律行为的肝脏基因都参与炎症等免疫反应，因此研究人员想知道这种变异是否会影响对感染的易感性。为了回答这个问题，他们在昼夜节律周期的不同时间点将工程肝脏暴露于 恶性疟原虫，这是一种导致疟疾的寄生虫。

这些研究表明，在一天中的不同时间接触后，肝脏更容易被感染。这是由于称为干扰素刺激基因的基因表达的变异，有助于抑制感染。

“炎症信号在一天中的某些时候比其他时候强得多，”Bhatia说。“这意味着像肝炎这样的病毒或导致疟疾的寄生虫等病毒可能在一天中的某些时间更好地在肝脏中扎根。

研究人员认为，这种周期性变化可能是因为肝脏在饭后抑制了对病原体的反应，当它通常暴露于可能引发炎症的微生物涌入时，即使它们实际上并无害。

Bhatia的实验室现在正在利用这些周期来研究通常难以在工程肝脏中建立的感染，包括由 恶性疟原虫以外的寄生虫引起的疟疾感染。

“这对该领域来说非常重要，因为只需建立系统并选择正确的感染时间，我们就可以将培养物的感染率提高25%，从而实现原本不切实际的药物筛选，”March说。

该研究由麻省理工学院国际科学技术计划麻省理工学院-法国项目、美国国家癌症研究所、法国国家健康与医学研究所和法国国家研究机构的科赫研究所支持（核心）资助。