创新显微镜揭开阿尔茨海默氏症代谢的神秘面纱

“出于对脂滴在衰老和疾病中的浓厚兴趣，我们发起了这项富有成效的合作，利用尖端的SRS技术来研究tau蛋白小鼠大脑中的脂质代谢。加州大学圣地亚哥雅各布斯工程学院Shu Chien-Gene Lay生物工程系博士后研究员Yajuan Li，医学博士，博士。SRS成像是一种分析样品中分子与激光相互作用方式的方法。

在大脑中，脂质以微小液滴的形式出现，这些液滴控制着各种过程，例如能量储存和细胞对压力的反应。这些过程在典型的大脑中受到严格调节，但在阿尔茨海默氏症或类似疾病中，脂滴代谢可能会出现故障。虽然科学家们知道阿尔茨海默氏症和脂质代谢之间存在关系，但它们究竟如何相互影响仍然是一个谜。

为了回答这个问题，研究小组直接观察了具有过量tau蛋白的小鼠大脑中的脂滴。他们使用了在雅各布斯工程学院Lingyan Shi实验室开发的最先进的SRS成像平台。该平台可以在不使用化学染料的情况下拍摄细胞内脂滴的显微图像，化学染料会改变脆弱的分子并损害结果。

“有趣的是，在tau蛋白大脑中观察到的惰性脂滴表现出与衰老大脑中发现的相似的行为，”共同通讯作者，雅各布斯学院生物工程助理教授Lingyan Shi博士说。“我们现在专注于通过将SRS成像与其他利用多学科技术相结合来了解潜在的机制。我们的方法在生物学上是中立的，因此我们能够在分子水平上观察大脑中发生的事情，而干扰尽可能少。

Shi和她的团队，包括Li，开创了这种新方法，该方法使用一种特殊改良的水，称为重水，作为代谢探针。

“我们没有使用典型的化学染料来染色脂质，而是使用自然参与我们感兴趣的代谢活动的重水，”Shi补充道。“这让我们更清楚地了解脂质是如何在时空上形成的，这是其他方法无法实现的。我们目前的重点是在衰老和疾病的背景下理解这些脂质代谢动态变化的潜在机制。

研究人员发现，在患有tau蛋白病的大脑中，神经元由于压力或损伤而积累了多余的脂质。这种涌入迫使神经元将多余的物质卸载到大脑中的免疫细胞，称为小胶质细胞。然后，这些小胶质细胞会产生炎症反应，对神经元造成进一步的压力，从而引发重复和恶化的循环。

除了表征这一过程外，他们还能够鉴定出一种关键的酶，称为磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK），它协调了这个循环。据研究人员称，打破这个循环可以解锁阿尔茨海默病的新治疗方案。Chen对重新利用现有改变脂质代谢的药物的可能性特别乐观。

“我们不认为这是一个偶然的现象，”陈说。“有证据表明，脂质代谢是阿尔茨海默病的驱动机制。有许多药物针对其他身体系统中的脂质代谢，例如肝脏，因此我们可以使用我们已经拥有的工具非常显着地改变这个系统。

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该研究的其他合著者包括加州大学圣地亚哥分校的Daniel Munoz-Mayorga，Yuhang Nie，Ningxin Kang，Yuren Tao，Jessica Lagerwall，Carla Pernaci，Genevieve Curtin，Nicole G. Coufal和Jerome Mertens。

这项工作部分由美国国立卫生研究院（R01AG074273，R01AG078185,1R01GM149976-01，R01NS111039 R21NS125395）以及加州大学圣地亚哥分校神经科学系和雅各布工程学院的启动基金资助。

披露：作者声明没有竞争利益。