向生命科学家的拯救生命的科学致敬

在2024年生命科学突破奖的获奖感言中，癌症治疗的先驱Carl June强调了受其开发CAR T细胞免疫疗法的开创性工作影响最大的人群：患者。

June说，当所有其他癌症治疗都失败时，“他们没有放弃，而是继续前进，自愿接受一种未经证实的实验性新疗法。正是因为这些勇敢的志愿者，比如我们的第一批患者 Doug Olson、Bob Levis 和 Emily Whitehead，我们现在已经治疗了超过 34,000 名癌症患者。

宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院免疫治疗教授、宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心细胞免疫治疗中心（CCI）主任June在第10届突破奖颁奖典礼上因嵌合抗原受体（CAR）T细胞免疫疗法的开发而受到表彰。这是一种癌症治疗方法，其中每个患者的 T 细胞被修饰以靶向并杀死他们的癌细胞。

4月13日星期六，在艾美奖获奖演员兼喜剧演员詹姆斯·科登（James Corden）主持的星光熠熠的突破奖颁奖典礼上，世界知名的研究人员将实验室外套换成了燕尾服。演员奥利维亚·王尔德（Olivia Wilde）和雷吉娜·金（Regina King）将奖项交给了琼和他的共同获奖者，纪念斯隆凯特琳癌症中心的米歇尔·萨德莱恩（Michel Sadelain）。

“我们非常感谢多年来在癌症研究方面的工作得到一些认可，”June在活动中说。“我认为最好的事情是人们了解这一点，这是来自该国的研究。现在已经有34,000人接受了治疗，而且10年前才开始，所以人们需要了解研究的价值，以做出这些新的突破性疗法。

临时校长 J. Larry Jameson 出席了颁奖典礼，以帮助庆祝他在宾夕法尼亚大学医学院的同事 June。“宾夕法尼亚大学的所有人都非常自豪地看到他获得如此高的荣誉，”詹姆森说。“June博士的基础工作不仅为癌症患者带来了希望和生命。他还帮助宾夕法尼亚大学和费城成为细胞和基因治疗研究、教学和创新的中心。我认为我们都可以期待更多的突破。

突破奖成立于2012年，是世界上最大的科学奖项，五个主要奖项类别的奖金均为300万美元。June也是帕克癌症免疫治疗研究所所长，是宾夕法尼亚大学的第六位突破奖获得者，与艺术与科学学院的物理学家Charles Kane和Eugene Mele，阿尔茨海默氏症研究员Virginia M-Y Lee以及mRNA先驱Katalin Karikó和Drew Weissman一起，都是佩雷尔曼医学院的。

通往CAR T之路

June是加州本地人，在湾区长大，1971年高中毕业后，他试图追随父亲的脚步学习化学，但他的学术道路发生了意想不到的转折，在越南战争期间，他的选秀人数很低。虽然他被斯坦福大学录取，并打算在那里继续他的本科学习，但琼却进入了美国海军学院，在那里他获得了生物学学位。

1975 年，当他完成本科学习时，战争接近尾声，这使 June 有机会在海军奖学金的资助下进入休斯顿的贝勒医学院。

在他的医学培训期间，由于他母亲被诊断出患有狼疮，June 对研究和免疫学越来越感兴趣，这指导了他后来的职业选择。“我开始在医学院的免疫学实验室工作，研究免疫复合物，”June在接受美国基因+细胞治疗学会采访时说。“然后我得以去瑞士一年，为世界卫生组织（WHO）工作，在那里我从事疟疾免疫学方面的工作。

在世卫组织工作后，June 在国家海军医疗中心进行了为期四年的住院医师培训，这是他医学培训的一部分。他在弗雷德·哈钦森癌症中心（Fred Hutchinson Cancer Center）学会了进行骨髓移植，这被认为是一种免疫疗法，琼在那里开始研究T细胞活化。

T细胞是一种淋巴细胞，是白细胞的一种亚型，在免疫反应中起着核心作用，June和他在Hutch的同事们开始探索操纵它们的方法。虽然他当时是一名有执照的肿瘤学家，但琼仍在为海军工作，他们在医疗领域资助的唯一研究是治疗战斗伤员护理和传染病。在 《人类基因治疗》（Human Gene Therapy）的一篇回顾性文章中，June将其描述为“众所周知的因祸得福”，因为他被迫学习病毒学，从而发现了新病毒——人类疱疹病毒6和7——以及后来帮助癌症患者研究的HIV见解。

特别是，June及其同事正在研究针对CD28蛋白的抗体，CD28蛋白存在于T细胞表面，并作为细胞激活的辅助受体。在研究HIV时，June致力于了解病毒如何整合到宿主的DNA中并保持潜伏状态。他的工作还包括发现如何从艾滋病患者身上培养T细胞，由于这些患者的免疫系统较弱，这具有挑战性。这涉及在体外操纵T细胞并使用CD28共刺激分子增强其生长 – 这些技术后来对嵌合抗原受体T细胞（CAR T）治疗至关重要。

June和同事，包括Penn Medicine的Bruce Levine，当时是June的博士后研究员，后来与前旧金山生物技术公司Cell Genesys合作，在1990年代后期对HIV患者进行了第一次基因修饰T细胞的随机试验。这些试验证明了CAR T的安全性和可行性，以及改善HIV患者的免疫功能，标志着一种新的疾病治疗范式。

转移技术以应对癌症

June 于 1996 年结束了在海军的服役，后来被招募到宾夕法尼亚大学，在那里他继续从事 HIV 方面的工作，并扩展了他在免疫学方面的专业知识来对抗癌症。

在肿瘤学方面，June试图利用他在基因治疗和T细胞操作方面开发的技能，并调整HIV研究中使用的策略来设计能够特异性识别和攻击癌细胞的T细胞。当时，免疫疗法是肿瘤学的一个新兴领域，资金很少，只有少数实验室在探索其潜力。

认识到这种方法的变革潜力，但面临有限的传统融资渠道，June 和他的同事们得到了 Barbara 和 Edward Netter 等慈善家以及白血病和淋巴瘤协会等组织的重要支持。Netters成立了癌症基因治疗联盟（ACGT），该联盟在支持该领域的早期研究方面发挥了关键作用。

ACGT为试点试验提供资金，这些试验对推进CAR T细胞疗法的发展至关重要，他们的支持有助于弥合创新学术研究与其临床应用之间的差距，这通常需要大量财政资源，而传统资助渠道无法轻易获得。这些试验产生了令人印象深刻的结果，特别是在晚期白血病患者中，导致这些癌症的治疗取得了重大进展。

“当我们终于在2010年为第一批患者输注时，结果令人叹为观止，”June写道。“三分之二的终末期晚期白血病患者实现了完全缓解，输注后持续四年以上;第三位患者有部分反应。

突围

在最初接受CAR T细胞疗法治疗的成年患者取得成功后，June及其同事看到了长期疗效，宾夕法尼亚大学的团队获得批准，开始治疗首例难治性急性淋巴细胞白血病（ALL）儿科患者，由费城儿童医院（CHOP）的Stephan Grupp治疗。

2012 年 4 月，被诊断患有 ALL 的 6 岁儿童 Emily Whitehead 参加了使用 CAR T 细胞疗法的实验性治疗。在接受治疗之前，怀特黑德经历了两次复发，她的癌症对常规疗法没有反应，导致她的病情危及生命。

在试验开始时，她的T细胞被提取出来，然后用靶向CD19的CAR修饰，CD19是另一种在免疫反应中起作用的细胞表面蛋白，最后输注到她的体内。并发症最初是由于治疗引发了一种严重的免疫反应，称为细胞因子释放综合征或细胞因子风暴，其中免疫系统对癌细胞的快速破坏导致高烧和流感样症状，这是CAR T细胞疗法的常见副作用。怀特黑德的病情恶化，因为她经历了多器官衰竭和呼吸困难，导致她被安置在儿科重症监护室。

然而，宾夕法尼亚大学和CHOP的研究人员通过实验室分析发现，怀特黑德的血液中一种称为IL-6的特殊炎症细胞因子的水平非常高。由于女儿治疗幼年类风湿性关节炎，June与IL-6抑制有个人联系，他对托珠单抗非常熟悉，托珠单抗是FDA批准的一种阻断IL-6作用的药物。这种理解促使团队紧急给艾米丽服用托珠单抗。干预是有效的，迅速改善了她的发烧并稳定了她的器官功能，并导致怀特黑德的癌症得到缓解。

Whitehead治疗的成功促成了FDA最终于2017年批准诺华公司的第一个CAR T细胞疗法Kymriah，用于治疗患有难治性或复发性B细胞前体ALL的儿童和年轻人。这是一项具有里程碑意义的批准，为CAR T细胞疗法进一步批准用于其他类型的癌症铺平了道路，怀特黑德现在是宾夕法尼亚大学艺术与科学学院的一年级学生，十多年来一直没有癌症。

战斗仍在继续

在June对CAR T细胞疗法的开创性研究之后的几年里，该领域取得了显着的增长和多样化。如今，有六种FDA批准的CAR T细胞疗法被批准用于治疗血癌，全球范围内有数百项涉及CAR T细胞疗法的临床试验，反映了这种疗法的广泛兴趣和潜在应用。June的实验室与细胞免疫疗法中心（CCI）的团队一起，仍然处于这项研究的最前沿，不断突破个性化细胞和基因疗法所能达到的界限。

CCI团队正在探索CAR T细胞疗法的众多进展，开发新的和改进的策略，以提高CAR T细胞对各种类型血癌的有效性，并越来越专注于将这些疗法应用于实体瘤，由于其复杂的肿瘤微环境，实体瘤带来了一系列独特的挑战。该团队的研究包括工程CAR T细胞，这些细胞可以更好地导航和穿透这些实体瘤，从而有可能提高治疗的疗效。

除了癌症之外，June和CCI团队正在探索修饰的T细胞在治疗自身免疫性疾病、传染病和其他免疫系统可能被证明是强大武器的疾病方面的潜力。