癫痫药物可预防NF1小鼠的脑肿瘤

根据圣路易斯华盛顿大学医学院研究人员的一项研究，一种用于治疗癫痫儿童的药物可防止两种1型神经纤维瘤病（NF1）小鼠模型中的脑肿瘤形成和生长。NF1 是一种遗传性疾病，会导致肿瘤在全身神经上生长，包括连接眼睛和大脑的视神经。

这些发现为临床试验奠定了基础，以评估药物拉莫三嗪是否可以预防或延缓NF1患儿的脑肿瘤。该研究在线发表在《神经肿瘤学》杂志上。

“基于这些数据，神经纤维瘤病临床试验联盟正在考虑启动一项史无前例的预防试验，”资深作者David H. Gutmann，医学博士，博士，Donald O. Schnuck家族神经病学教授和华盛顿大学神经纤维瘤病中心主任说。临床试验联盟是由美国国防部于 2006 年成立的 NF 科学家国际网络，旨在寻找所有形式的神经纤维瘤病的治疗方法。“我们的计划是招募没有症状的孩子，在有限的时间内对他们进行治疗，然后看看需要治疗的肿瘤患儿的数量是否下降。

“这是一个新颖的想法，所以我们把它带到了NF1患者焦点小组，”Gutmann继续说道。“他们说，’这正是我们要找的。’用一种已经安全使用了30年的药物进行短期治疗，如果它减少了他们的孩子患肿瘤和需要化疗的机会，这可能会产生各种副作用，那么他们就可以接受。

NF1 患者患的最严重的肿瘤会影响视神经，被称为视神经胶质瘤。此类肿瘤通常出现在 3 至 7 岁之间。虽然它们很少致命，但它们会导致多达三分之一的患者视力丧失以及其他症状，包括青春期提前。视神经胶质瘤的标准化疗在防止进一步视力丧失方面仅中等有效，并可能影响儿童发育中的大脑，导致认知和行为问题。

在之前的一项研究中，Gutmann和神经病学助理教授、新论文的第一作者Corina Anastasaki博士表明，拉莫三嗪通过抑制神经元过度活跃来阻止NF1小鼠的视神经胶质瘤生长。神经纤维瘤病临床试验联盟发现他们的数据很有趣，但在考虑启动临床试验之前需要更多证据。联盟成员要求 Gutmann 和 Anastasaki 澄清 Nf1 突变、神经元兴奋性和视神经胶质瘤之间的联系;评估拉莫三嗪在已证明对癫痫患儿安全的剂量下是否有效;并在不止一种NF1小鼠品系中进行这些研究。

在人类中，NF1是一种高度可变的疾病。它可能是由NF1基因中数千种不同突变中的任何一种引起的，其中不同的突变可能与不同的医学问题有关。在多种小鼠品系中重复实验是衡量拉莫三嗪是否可能在人体中起作用的一种方式，无论潜在的突变如何。

Anastasaki和Gutmann不仅表明拉莫三嗪在两种NF1小鼠中起作用，他们还表明该药物的剂量低于用于癫痫的剂量，这意味着它可能是安全的。更好的是，他们发现短期药物具有持久的效果，无论是作为预防还是治疗。患有肿瘤并从12周龄开始治疗四周的小鼠看到它们的肿瘤停止生长，甚至没有对眼睛的视网膜造成进一步的损害。在肿瘤通常出现之前，从4周龄开始接受为期四周的药物疗程的小鼠，即使在治疗结束后四个月也没有肿瘤生长。

这些发现使Gutmann建议，对患有NF1的幼儿进行为期一年的治疗，可能在2至4岁之间，可能足以降低他们患脑肿瘤的风险。

“我们可以通过在短时间内进行干预来改变这些孩子的预后，这个想法非常令人兴奋，”古特曼说。“如果我们能让他们超过这些肿瘤通常形成的年龄，超过7岁，他们可能永远不需要治疗。如果我再也不用讨论那些还没上一年级的孩子的化疗，我会很高兴的。

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Anastasaki C， Chatterjee J， Koleske JP， Gao Y， Bozeman SL， Kernan CM， Marco Y Marquez LI， Chen JK， Kelly CE， Blair CJ， Dietzen DJ， Kesterson RA， Gutmann DH.NF1 突变驱动的神经元过度兴奋性为小鼠视神经胶质瘤的肿瘤发生和治疗靶向设定了阈值。神经肿瘤学。4月 12， 2024.DOI： 10.1093/neuonc/noae054

这项工作由乔治基金会资助;美国国立卫生研究院 （NIH） 国家癌症研究所，拨款编号 R01CA258384 和 R50CA233164;美国国立卫生研究院国家神经疾病和中风研究所，批准号R35NS097211;和吉尔伯特家庭基金会。内容完全由作者负责，并不一定代表 NIH 的官方观点。

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