新发现的遗传变异可预防阿尔茨海默病

哥伦比亚大学的研究人员发现了一种遗传变异，可以将患阿尔茨海默病的几率降低多达70%，并可能保护美国成千上万的人免受这种疾病的侵害。

保护性变异的发现似乎允许有毒形式的淀粉样蛋白从大脑中排出并通过血脑屏障，支持了大脑血管在阿尔茨海默病中起重要作用的新证据，并可能预示着治疗发展的新方向。

“阿尔茨海默病可能始于大脑中的淀粉样蛋白沉积物，但疾病表现是沉积物出现后发生的变化的结果，”Caghan Kizil博士说，他是该研究的共同负责人，该研究确定了该变体和神经科学副教授（神经病学和Taub研究所）哥伦比亚大学Vagelos内科和外科医生学院。

“我们的研究结果表明，其中一些变化发生在大脑的脉管系统中，我们可能能够开发出模仿基因保护作用的新型疗法，以预防或治疗这种疾病。

一个有吸引力的药物靶点？

该研究确定的保护性变异发生在一个基因中，该基因使纤连蛋白成为血脑屏障的组成部分，血脑屏障是大脑血管周围的衬里，控制物质进出大脑的运动。

纤连蛋白通常以非常微小的量存在于血脑屏障中，但在阿尔茨海默病患者中大量增加。在纤连蛋白基因中发现的变异似乎通过防止过量纤连蛋白在血脑屏障上的积聚来预防阿尔茨海默病。

“这是一个好事太多的经典案例，”克孜尔说。“这让我们认为过量的纤连蛋白可能会阻止大脑中淀粉样蛋白沉积物的清除。

研究人员在阿尔茨海默病的斑马鱼模型中证实了这一假设，并正在对小鼠进行其他研究。他们还发现，减少动物体内的纤连蛋白可增加淀粉样蛋白清除率并改善阿尔茨海默病引起的其他损伤。

“这些结果给了我们一个想法，即靶向纤连蛋白和模拟保护性变异的疗法可以为人类疾病提供强大的防御，”该研究的共同负责人、神经病学主席、神经病学、精神病学和流行病学教授、医学博士Richard Mayeux说。

阿尔茨海默病的最新治疗方法直接针对淀粉样蛋白沉积物，并且通过免疫系统非常有效地去除沉积物。然而，简单地以这种方式去除沉积物并不能改善症状或修复其他损伤。

“我们可能需要更早地开始清除淀粉样蛋白，我们认为这可以通过血液来完成，”Mayeux补充道。“这就是为什么我们对在纤连蛋白中发现这种变体感到兴奋，这可能是药物开发的一个很好的靶点。

在对阿尔茨海默病有抵抗力的人群中发现了保护基因

研究人员在从未出现症状但遗传了APOE基因的e4形式的人群中发现了保护性变异，这显着增加了患阿尔茨海默病的风险。

“这些有弹性的人可以告诉我们很多关于这种疾病的信息，以及哪些遗传和非遗传因素可能提供保护，”该研究的共同负责人Badri N. Vardarajan博士说，他是神经科学助理教授（神经病学，Gertrude H. Sergievsky中心和Taub研究所），他是使用计算方法发现阿尔茨海默病基因的专家。

“我们假设这些有弹性的人可能具有保护他们免受APOEe4侵害的遗传变异。

为了找到保护性突变，哥伦比亚大学的研究人员对数百名70岁以上不同种族背景的APOEe4携带者的基因组进行了测序，包括患有和没有阿尔茨海默病的人。许多参与者是曼哈顿北部的居民，他们参加了华盛顿高地/英伍德哥伦比亚老龄化项目，这是一项由哥伦比亚大学神经病学系进行 30 多年的持续研究。

该研究确定了纤连蛋白变体，哥伦比亚大学团队在预印本中公布了他们的结果，供其他研究人员查看。根据哥伦比亚大学团队的观察，来自斯坦福大学和华盛顿大学的另一个小组在一个独立的APOEe4携带者队列中重复了这项研究，这些携带者大多来自欧洲。

“他们发现了相同的纤连蛋白变体，这证实了我们的发现，并让我们对结果更有信心，”Vardarajan说。

两组将11,000名参与者的数据结合起来，这使他们能够计算出这种突变将APOE4携带者患阿尔茨海默氏症的几率降低了71%，并在最终患上这种疾病的人中预防了大约四年。

研究人员估计，美国1%至3%的APOEe4携带者（约200,000至620,000人）也可能携带保护性纤连蛋白突变。

广泛的治疗潜力

纤连蛋白变体虽然在APOEe4携带者中发现，但可以预防其他形式的APOE患者的阿尔茨海默病。

“认知健康的个体和阿尔茨海默病患者之间的血脑屏障中的纤连蛋白水平存在显着差异，与他们的APOEe4状态无关，”Kizil说。

“任何减少过量纤连蛋白的东西都应该提供一些保护，而做到这一点的药物可能是对抗这种衰弱状况的重要一步。